二茂铁的独特氧化还原性能使其在配位化学、无机材料、分子线和传感器等领域有着广泛的应用。它们独特的稳定性，特别是作为催化剂中的特殊配体，使其在医药研究中应用很广。通常，这些二茂铁基化合物是由二茂铁叠氮化物或胺衍生而来，由于有机叠氮化物容易还原成相应的胺，二茂铁叠氮化物是大量N-取代二茂铁的接入枢纽。但由于其热不稳定性和冲击敏感性，在传统的叠氮化二茂铁合成中存在安全风险。
图1. 功能性叠氮二茂铁的合成路线
方案A：采用了铜介导的叠氮化钠取代二茂铁溴化物和硼酸，这需要使用爆炸性叠氮化铜。方案B：通过二茂铁锂与芳基磺酰叠氮化物反应。对于前者，产率不能保证，后者的官能团耐受性较低。方案C：通过相应的二茂铁卤锂交换制备单一功能化叠氮化二茂铁。2020年1月德国Freie University的研究小组在Organic Letters 上发表了二茂铁叠氮化合物的连续合成的文章。
作者依照方案C，研究了二茂铁碘的卤素-金属交换，然后在各种反应条件下与芳基磺酰叠氮化物反应得到二茂铁叠氮盐。
作者设计出了一种连续流叠氮化反应装置，通过强化反应的传热和传质极大地促进了反应转化速率，其精确的反应控制性能确保反应的安全性。
连续流技术让传统低效或不可能的有机反应成为可能。连续反应过程比间歇过程更有效和可持续。
图2. 功能性叠氮二茂铁合成的连续流装置
（1）1型二茂铁卤化锂的卤化锂交换形成3型二茂铁锂，如图2所示，作者将碘代二茂铁1a通过注射泵引入，正己烷中的正丁基锂溶液和THF中的叠氮化甲苯溶液通过注射泵送入系统。反应在0℃下混合19秒，混合物与氩气流合并，形成分段流动，并在螺旋管反应器中加热至60°C，总停留时间为15分钟。最终将反应混合物收集在含有碳酸氢钠水溶液的烧瓶中淬灭并去除无机副产物。利用该流动装置，作者以82%的产率制备了叠氮二茂铁（2a）。
图3. 功能性叠氮二茂铁的拓展
如图3所示，作者将优化好的连续反应工艺应用于一系列功能化二茂铁卤化物的叠氮化反应上，得到了大量不同功能的叠氮化二茂铁化合物，大部分的收率比间歇法高。同时，作者在Staudinger条件下将二茂铁叠氮化物2a-2n还原为相应的胺5a-5j。
图4. 功能性二茂铁胺的种类
在65℃下用三苯基膦（PPh3）在四氢呋喃和水的混合物中处理叠氮二茂铁，可以稳定而且高产率获得到相应胺5a-5j。
德国科学家开发了一种通用的、可放大的功能化二茂铁衍生物的连续合成方法。
通过二茂铁盐的卤锂交换和叠氮甲苯的反应，得到了多种功能化的叠氮二茂铁盐，再经过还原反应得到相对应的胺。
运用连续流技术，通过强化反应过程，将反应时间缩减到分钟。
在反应过程中避免潜在危险中间体的积聚，减少了过程的不安全性。挑战了传统的釜式工艺，让不可能变为可能。
连续流反应的特点具有极好的安全性和可放大性，在叠氮化反应领域将得到长足的发展和受到越来越多的关注。
参考文献：Organic Letters 01/2020
DOI:org/10.1021/acs.orglett.9b04450
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