芳烃的脱芳构化反应是有机合成化学领域的研究热点。通过脱芳构化反应，可将简单易得芳烃转化为附加值更高的脂肪碳环化合物。因此，发展芳烃脱芳构化的新方法和新策略，是合成化学领域的重要研究方向。近日，浙江师范大学彭勃课题组，借助该课题组前期发展的二氟烷基化重排策略（Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5956），实现了芳基亚砜的重排型二氟烷基化脱芳构化反应。值得一提的是，该项研究实现了首例芳基亚砜的脱芳构化过程。相关工作以前沿论文 (Edge article) 的形式发表在英国皇家化学会旗舰期刊 Chemical Science 上。

• Dearomatization of Aryl Sulfoxides: A Switch Between Mono- and Dual-difluoroalkylation
  Xin Huang（黄鑫，浙江师范大学）, Yage Zhang（张亚鸽，浙江师范大学）, Weijian Liang, Qifeng Zhang, Yaling Zhan, Lichun Kong, Bo Peng*（彭勃，浙江师范大学）
  Chem. Sci., 2020, 11, 3048 – 3053.
  http://dx.doi.org/10.1039/D0SC00244E

  

  
  

芳烃重排反应是我们课题组的主要研究方向。最近，在尝试芳基高价碘对烯醇硅醚的极性反转实验中，我们意外发现芳基高价碘可以与二氟烯醇硅醚发生[3,3]重排反应（Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5956）。机理研究表明，与非二氟烯醇硅醚不同，二氟烯醇硅醚表现出特殊的“氟效应”，使得烯醇硅醚传统的碳亲核转变为氧亲核，因而能够与活化后的芳基高价碘进行组装，得到相应的“I-O”型[3,3]-重排前体，进而通过重排实现二者的偶联。值得一提的是该反应可以在极低的反应温度下（-78℃），极短的反应时间内完成（5 min），表现出强大的重排动力。理论计算表明，重排步骤的位垒只有 3.4 kcal/mol。其中，氟烷基 C-C 键的形成，是重排的重要驱动力之一。受到该项研究的启发，我们设想，能否发展芳基亚砜与二氟烯醇硅醚的重排反应，并且通过在芳基亚砜邻位引入取代基，让反应停留在脱芳构化阶段，以此发展重排脱芳构化反应。具体来说，借助芳基亚砜与二氟烯醇硅醚的[3,3]-重排反应，破除芳基亚砜的芳香性，同时芳基亚砜在邻位引入二氟烷基官能团；随后引入亲核试剂，淬灭脱芳构化中间体，最终实现芳基亚砜的双官能团化脱芳构化。需要指出的是二氟烷基官能团通常被视为是羰基、亚甲基和氧原子的电子等排体，将二氟甲基引入有机分子中可增加临近分子的酸性和偶极矩，使分子展现出更好的代谢稳定性。因此，发展二氟烷基化的新方法对药物的开发具有广泛的现实意义。

• 首例芳基亚砜的重排脱芳构化

• 通过酸酐调控实现芳基亚砜的选择性单/双二氟烷基化

首先我们以 2，6-二甲苯基丁基亚砜和二氟烯醇硅醚作为模型底物对芳基亚砜的脱芳构化反应进行了探索。令人意外的是，首次尝试以三氟乙酸酐（TFAA）为活化试剂，我们同时得到了单/双二氟烷基化产物。随后条件优化表明，反应溶剂的极性对产物的选择性起到了重要的影响。最终，我们发现在混合溶剂乙腈/二氯甲烷 9:1 体系中，反应选择性给出了脱芳构单二氟烷基化产物。相反，在使用亲电性更高的酸酐三氟甲磺酸酐（Tf₂O）且二氯甲烷作为溶剂的体系中，反应可以单一给出双二氟烷基化产物。

确定了反应最佳条件后，我们对该反应的普适性进行了考察，无论是单还是双二氟烷基化反应均表现出了广阔的底物范围以及优异的官能团兼容性（具体数据见原文）。例如，在单二氟烷基化反应中，卤代烷烃、卤代芳烃、羰基官能团、氰基、酯、醚、不饱和烯/炔烃等官能团都能得到很好的兼容（图 3）。反应放大到克量级规模后仍然能保持较高的收率。优异的官能团兼容性以及克量级制备能力充分证明了该脱芳构化反应的实用性。

更让人激动的是，除 Et₃SiH 外，其他种类的亲核试剂，包括烯丙基硅、有机锌试剂、富电子芳烃、烯醇硅醚以及杂原子亲核试剂都适用于单二氟烷基化反应，并展现出了优异的立体选择性（图 4）。因此，该反应可以由简单的芳基亚砜入手，可直接构建结构多样性的多取代脂肪碳环化合物。

接下来，我们对脱芳构化产物进行了合成应用研究。如图 5，所得的单二氟烷基化产物经过氧化后在三氟乙酸酐活化下可分别与二氟烯醇硅醚和 α-锡基取代腈进行二次重排，最后接受水的进攻完成脱硫成酮。该方法成功实现了芳基亚砜向高度取代的环己烯酮的转化，为相应化合物的合成提供了一种全新的思路。

为探明反应的机理，我校孔黎春老师借助低温核磁技术，通过控制反应条件观察到反应的关键中间体。与设想的不同，以 TFAA 为活化试剂，反应在低温下给出了氧杂并环脱芳构化中间体，该中间体可以被 Et₃SiH 还原给出预期的单二氟烷基化产物，也可以被水解，给出脱芳构化的氧杂并环化合物。基于得到的实验结果，我们提出了可能的反应机理（图 6）：即芳基亚砜经酸酐（TFAA 或 Tf₂O）活化后能够与二氟烯醇硅醚进行亲电组装，形成“S-O”型重排前体，进而发生[3,3]重排得到氧杂并环脱芳构化中间体。该中间体在不同活化试剂的条件下，表现出不同的活性。以三氟乙酸酐（TFAA）为活化剂时，中间体在低温下（-50 °C）较为稳定，可进一步引入其他亲核试剂，与之发生亲核加成反应，给出单二氟烷基化脱芳构化产物。使用三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作为活化试剂时，氧杂并环脱芳构化中间体具有更强的亲电性，能够与另一分子二氟烯醇硅醚反应，给出双二氟烷基化脱芳构化产物。

借助二氟烯醇硅醚重排的强大驱动力，我们进一步发展了二氟烯醇硅醚与芳基亚砜的重排脱芳构化反应，见证了首例芳基亚砜的脱芳构化。通过酸酐调控策略，实现了芳基亚砜脱芳构化选择性单/双二氟烷基化，为含二氟烷基的脂肪碳环化合物的合成提供了一种新的方法。该课题中最为令人激动的是我们观察到不稳定的氧杂并环脱芳构化中间体，并且成功控制了该中间体的选择性转化，犹如火中取栗，在不可能中发现可能。

本论文的第一单位为浙江师范大学，第一作者为黄鑫副教授，共同第一作者为张亚鸽同学（研三），通讯作者为彭勃教授。

张亚鸽 研究生

2017 年本科毕业于周口师范学院，同年进入浙江师范大学化学与生命科学学院学习，目前研三在读，导师彭勃研究员。研究方向为二氟烯醇硅醚参与的[3,3]重排反应。已在 Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci. 上发表相关论文两篇。先后获研究生国家奖学金、校学业一等奖学金等校级以上奖励 4 项。

黄鑫 博士/副教授/硕士生导师

浙江师范大学化学与生命科学学院

2016 年 5 月博士毕业于美国马萨诸塞州大学，导师张炜（Wei Zhang）教授。目前主要开展有机合成方法学，有机氟化学研究，先后以第一作者或者通讯作者在 Angew. Chem. Int. Ed.、  Chem. Sci.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、J Org. Chem. 等国际期刊上发表 SCI 论文 10 余篇，主持国家自然科学基金在内的省部级以上项目 2 项。

彭勃 博士/教授/博士生导师

2010 年获大连理工大学博士学位。2011-2014 年，在德国马普研究所和美国伊利诺伊大学香槟分校开展博士后研究。2015 年 5 月起，受聘为浙江师范大学研究员。2015 年入选浙江省“钱江学者”特聘教授；2016 年入选浙江省新世纪 151 人次第一层次；2018 年入选院士结对培养青年英才计划；2019 年获的浙江省杰出青年基金；2020 年获得 Thieme Chemistry Journals Award；同年入选浙江省“万人计划”青年拔尖人才项目。近年来主要研究基于非稳定中间体构建的重排反应，相关成果先后发表在国际顶级期刊 JACS（美国化学会志 2 篇）以及 ANGEW （德国应用化学 4 篇）发表，并多次被期刊或专业评述性网站 Synform、Synpacts、Advanced Science News（Wiley）、《有机化学》、XmoL 等重点报道和亮点点评。

课题组主页：

http://sky.zjnu.edu.cn/2014/0127/c4853a85463/page.htm