有机硼酸及其硼酸酯作为常见的合成砌块在有机合成反应中具有重要的应用。这类化合物毒性低，且化学性质相对稳定，在过渡金属催化剂的辅助下可参与一系列的偶联反应，许多不同结构的有机硼酸（酯）目前已实现商品化。理论上讲，直接对母体分子的C-H键进行硼化是获取该类化合物最为简单有效的方法，此时无需对底物进行预官能化，具有良好的原子及步骤经济性。
在过去的几十年里，过渡金属催化芳香烃的C(sp2)-H键硼化反应得到了广泛的研究，其中Ir催化体系发展得较为成熟。该类反应通常将联吡啶类配体与Ir预催化剂结合，在相对温和的反应条件下可实现一系列芳香烃及杂芳香烃的区域选择性C(sp2)-H键硼化。相比之下，Ir催化脂肪烃的C(sp3)-H键硼化则较为困难，反应通常需要在高温、无溶剂等苛刻的条件下进行，转化效率也不够理想。
▲Ir催化（杂）芳香烃的C(sp2)-H键硼化（图片来源：参考资料[1]）
最近，美国范德堡大学（Vanderbilt University）的Nathan D. Schley教授研究团队另辟蹊径，借助以往很少在催化反应中使用的二吡啶基芳基甲烷类配体，实现了Ir催化非活化脂肪烃C(sp3)-H键的高效硼化，反应在底物浓度较低的情况下也可顺利进行。相关工作发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。
▲图片来源：参考资料[2]
以往发展的Ir催化脂肪烃C(sp3)-H键的硼化受限最大的地方在于，反应需要在无溶剂的体系中设计催化过程，这便意味着需要加入极大过量的脂肪烃底物参与反应，限制了其扩大规模的合成应用。面对这一问题，人们通过调整配体的结构对催化体系做进一步优化，可有效将底物的用量降低至约5当量（硼化试剂作为限制试剂），相继实现了苄位、环丙位等活化位点的C(sp3)-H键硼化，部分修饰导向基团的底物也可在用量较少的情况顺利发生硼化，一些体系还可加入其他反应活性更低的烷烃作为溶剂。不过，这些反应仅适用于活性较高的脂肪烃，对于非活化的烷烃仍旧无能为力。
以2012年美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）John F. Hartwig教授团队发展的Ir/Me4phen（3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉）催化体系为例，反应以硼化试剂B2pin2作为限制试剂，正辛烷作为底物，在无溶剂的条件下进行时能以良好的产率得到硼酸酯化的产物，但降低底物的浓度，仅加入5当量的正辛烷时产物的产率大幅度下降。
▲Ir/Me4phen催化体系实现脂肪烃C(sp3)-H键硼化的局限性（图片来源：参考资料[2]）
Nathan D. Schley教授认为，适当调整催化剂配体的结构仍有可能实现非活化烷烃底物用量较少的情况下高效的C(sp3)-H键硼化。他们摒弃了常用的联吡啶类配体，转而考察二吡啶基芳基甲烷结构的配体参与催化反应的效果，这类配体此前仅用于设计特定结构的配合物，并未在催化反应中得到切实的应用。作者认为，二吡啶基芳基甲烷拥有联吡啶、菲罗啉配体中的双亚胺核心骨架结构，与此同时还能修饰不同的取代基调节配体的空间及电子特性，该类配体可通过下图中κ3-面配位的方式与过渡金属中心结合，与环戊二烯阴离子（Cp）对过渡金属中心进行η5-面配位的方式类似。
▲新型二吡啶基芳基甲烷配体（图片来源：参考资料[2]）
当反应以正辛烷作为模板底物，[Ir(cod)OMe]2作为预催化剂，L4作为配体时，在无溶剂的情况下，硼化试剂B2pin2作为限制试剂，硼化产物的1H NMR产率可达到180%。这意味着B2pin2对正辛烷硼化后形成的HBpin可进一步参与反应，相比之下，在以往的Ir催化体系中，HBpin因反应活性较低无法对底物进行硼化，由此说明L4可显著提高Ir催化体系的活性。预催化剂换作(Mes)Ir(Bpin)3时，反应几乎以定量的收率得到目标硼酸酯产物，催化剂的负载量仅为1 mol%。
▲不同配体参与反应的效果（图片来源：参考资料[2]）
▲无溶剂情况下反应条件的优化（图片来源：参考资料[2]）
随后，他们对底物的适用范围进行考察，并将该方法得到的反应结果与以往发展Ir/Me4phen催化体系进行比较，大部分情况下产物的产率明显提高，反应具有良好的区域选择性及官能团兼容性。
▲无溶剂情况下底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）
作者还进一步探究了降低底物浓度的情况下硼化反应能否顺利进行。反应以环己烷作为溶剂，烷烃底物的用量降低至5当量，大多数非活化烷烃仍旧能以理想的收率发生硼化，相比以往的发展的方法，反应效果得到了明显的改善。
▲底物用量降低至5当量时适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）
该工作为二吡啶基芳基甲烷用作催化反应的配体开辟了新的道路。不过，(Mes)Ir(Bpin)3/L4催化体系缘何能极大地提高脂肪烃C(sp3)-H键硼化的反应效率尚不十分明确，作者还将进一步对反应的具体机制进行深入的研究，并利用这种新型的配体拓展更多类型的催化反应。
题图来源：Pixabay
参考资料
[1] Liang Xu et al., (2017). Recent advances in catalytic C-H borylation reactions. Tetrahedron, DOI: 10.1016/j.tet.2017.11.005[2] Margaret R. Jones et al., (2020). Iridium-Catalyzed sp3 C-H Borylation in Hydrocarbon Solvent Enabled by 2,2’-Dipyridylarylmethane Ligands. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c00524[3] Qian Li et al., (2014). Regioselective Borylation of the C-H Bonds in Alkylamines and Alkyl Ethers. Observation and Origin of High Reactivity of Primary C-H Bonds Beta to Nitrogen and Oxygen. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja503676d
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