Ent-kaurenoids型二萜天然产物Farnesin的全合成

JACS, 2020, 142, 2238-2243. Doi: 10.1021/jacs.9b13722.

Angew.Chem. Int. Ed. Accepted Article. Doi:10.1002/anie.202001350.

Ent-kaurenoids是从Isodon属植物中分离得到的一类多环二萜天然产物，由于他们独特的化学结构和潜在的生物活性，引起了化学和生物学者广泛的关注。其中，Oridonin分离自中国香草Isodon rubescens，能够诱导多种癌细胞的凋亡；赤霉素（Gibberellins）中的Gibberellic acid对于植物的生长发育起到至关重要的作用；金合欢树（Acacia farnesiana）种子中分离的acafamane型二萜天然产物产物Farnesin具有特殊的syn-syn-syn hydrofluorenolA-B-C并环结构；以及anti-syn-anti perhydrophenanthrene型的Brasilicardins，也是在生物起源上与之相关的二萜天然产物。它们的仿生转化路线如图1所示。

图1. Ent-kaurenoids及仿生合成路径

• 雷晓光课题组合成ent-kaurane diterpenoids。

雷晓光课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。具体研究内容包括以下五个方面：（1）利用化学生物学手段研究与人类重大疾病（如：癌症，感染性疾病，神经退行性疾病等）相关的生物通路分子作用机制和调控方法；（2）开展复杂天然产物合成研究，并且运用活性天然产物发现新的生物靶点和阐明新的生物作用机制；（3）研究复杂天然产物生物合成，揭示新的酶学机制，并且综合运用合成化学与合成生物学手段高效制备天然产物来源的药物分子；（4）开发新一代高效的生物相容反应，并且利于化学交联结合质谱技术系统研究复杂蛋白质结构和蛋白-蛋白相互作用；（5）寻找和发现新的药物靶点，利用药物化学手段开发创新型药物。这里介绍该课题组利用Rh催化的[3+2+1]环加成反应高效合成ent-kaurane型二萜天然产物，如下图2：

图2. 雷晓光课题组合成ent-kaurane型二萜天然产物

这种发展高效的有机方法学并运用到复杂天然产物全合成中思路，是目前很热门的全合成表现方式，这对于发展有用的合成方法具有实践的意义。雷晓光课题组针对ent-kaurane型天然产物的特殊结构发展了一种高效简洁构建其核心骨架的方法，即通过Rhodium催化的[3+2+1]环加成反应一步构建A-B-C并环，以及Palladium催化的氧化环化反应构造[3.2.1]环系。以烯酮1为原料，完成了ent-1α-hydroxykauran-12-one（10步）和12-oxo-9,11-dehydrokaurene（8步）的全合成, 同时合成并修正了12α-hydroxy-9,11-dehydrokaurene（10步）的结构。这对于研究ent-kaurane型天然产物的全合成具有战略性的意义。

• 高栓虎课题组合成Farnesin。

高栓虎课题组主要从事天然产物全合成及相关药物化学研究，围绕天然产物合成关键科学问题开展了创新性研究。（1）发展了高效的合成策略，实现了一系列具有重要生物活性的复杂天然产物高效合成工作；（2）发展了一系列新颖的光催化反应，为相关天然产物的高效合成提供了新的合成策略；（3）合成了一系列重要活性天然产物的衍生物，并开展了相关药物化学研究，为后续的功能研究奠定了基础。合成Farnesin的逆合成分析如下图3所示：利用Photo Nazarov反应构建中心的五元B环，其反应前体化合物烯酮2由醛3和烯烃4两个片段连接而成；醛3中顺式5-6并环结构可以通过手性Lewis酸催化的Diels-Alder反应来构建，其中参与反应的双烯体单元5可以由酯6通过多步转化得到。

图3. 高栓虎课题组合成Farnesin的逆合成分析

其中合成起始的手性原料醛3和Vinylbromide 4的合成如下图4所示：

图4. 手性原料醛3和Vinylbromide 4的合成

具体的合成Farnesin的路线如下图5所示：

图5. Farnesin的合成路线

综上所示，高栓虎课题组通过非芳香的dicyclicvinyl ketone 16发生激发态的（excited-state）Nazarov环化反应构建acafamane型二萜天然产物Farnesin的四环核心骨架，其中立体化学的控制可以根据反应条件来控制，根据Woodward-Hoffmann rule可知：光照激发态发生对旋反应，酸性条件下的基态发生顺旋反应；通过分子内的Aldol反应完成右侧桥环骨架的合成，实现了天然产物中syn-syn-syn hydrofluorenolA-B-C环和bicyclo[3.2.1]octane C-D 环的构建；合成最后通过立体选择性的还原和氧化反应在特定的位置引入所需的氧化态，最终实现了Farnesin的合成。虽然在合成后期还原反应的立体化学控制的不好，最后一步脱保护过程中会形成更复杂的并环化合物26，但是整体的路线仍然十分精巧简洁。作为Farnesin的第一个不对成全合成，其中所用到的合成策略及方法，对于ent-kaurenoids型二萜天然产物的合成研究具有重要的指导作用。