在有机合成中，羧酸及其衍生物的还原反应一直是一类重要的反应，通常，人们会采用金属氢物种来进行还原反应得到相应的醇。然而，将这类底物进行彻底还原，即生成甲基的反应研究却较少，通过此类反应可以引入甲基或者氘代甲基基团，这在化合物的生物活性改造方面具有重要研究意义。在某些例子中，采用过量的LiAlH₄在回流条件下可以实现这个过程。此外，采用三步串联反应，即还原为醇、羟基转化为卤素、卤素还原为甲基三步进行，也可实现此过程。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，Newman课题组发现镍催化剂可以通过氧化加成的方式活化甲基酯，在后续研究过程中，他们猜测采用相同的策略可以实现酯基的还原反应。在这方面研究中，以有机硅烷为还原剂，Martin课题组实现了芳基醚的还原反应，Rueping课题组实现了苯甲酸酯的还原反应，Garg课题组实现了酰胺还原为胺的反应。这些例子说明硅烷在镍催化的还原反应中可以作为一种温和的还原剂。受这些工作的启发，最近，加拿大渥太华大学的Stephen G. Newman课题组采用镍催化的方式，以TMDSO为硅烷，实现了酯基的彻底还原反应，该条件适用范围广泛，官能团耐受性好。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c02405）。

首先，作者采用N-甲基吲哚类底物为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对金属、配体、碱、硅烷等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Ni(COD)₂为金属催化剂、ICy^.HBF₄为配体、叔丁醇钾为碱、甲苯为溶剂，反应于110 ℃下反应10小时，最终可以84%的收率得到目标产物。值得一提的是，将底物的甲基酯换为其他酯基时，反应的效率几乎不受影响。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。电中性及富电性的底物均能以良好的收率得到目标产物。当底物中具有烯基基团时，采用相对温和的条件也可以保留烯烃；当底物中具有羧酸基团时，反应也不受影响。随后，作者对反应的杂环兼容性进行了研究，发现吡啶、吲哚等杂环均能兼容反应条件。此外，反应对于氟、三氟甲基、硝基、炔基等官能团也具有良好的耐受性。然而，当底物为烷基羧酸酯时，反应会停留在烷基醇阶段。当把反应扩大至克级规模时，仍能以71%的收率得到产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

氘代分子在反应机理研究、药物代谢研究中具有重要的作用。作者随后设想采用氘代TMDSO引入CD₃基团。欣喜的是，采用相同条件，作者实现了底物羧酸酯基向氘代CD₃的转化，反应具有良好的收率及氘代率。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者通过对本文体系与Ni/PCy₃体系的对比，猜测两者具有不同的活性中间体和反应机理。为了增加对反应机理的认识，作者进行了一系列机理实验，并由实验结果推测反应的机理为：1）酯基还原为苄醇中间体；2）零价镍对苄醇中间体进行氧化加成，生成二价镍中间体；3）二价镍中间体在还原条件下经还原、还原消除过程生成最终产物。

小结：Stephen G. Newman课题组发展了新型的方法，采用镍催化剂和硅烷还原剂，实现了酯基的彻底还原反应。相比于传统的多步方法，该方法更加直接方便。此外，采用此方法还可以实现CD₃基团的引入。