对于其中3到4，吡啶的氢化这一步进行阐述。

吡啶的不对称氢化制备手性哌啶仍然是非常有挑战性的反应，尤其是2,5-二取代吡啶，所以这里后续使用拆分，无法使用不对称氢化。

由于PtO2价格较高，所以考察能否将其替代，并且提高顺反比例。

  使用20%质量的5%Rh/C，乙酸50°C，50psi氢气，2h转化率100%，顺反比例2：1

  而使用20%质量的10% Pd/C， 24h只能达到50%转化率。

  进一步将溶剂乙酸更换成混合溶剂乙醇/乙酸（9:1），5% Rh/C，顺反比例提高到2.8：1，并且规模放大后重复性更好。

最终放大至137kg规模。

后处理：反应结束浓缩掉部分乙酸（通过正庚烷共沸置换2次），然后乙醇置换正庚烷（2次），直到正庚烷含量<0.2%, 然后乙醇容易直接投入下一步（10.8%assay的溶液）

这里面有一个夹带小窍门和大家分享下：

在溶剂置换的过程中，很多时候大家拍脑袋就决定用什么溶剂进行置换，其实大家可以根据共沸数据来选择夹带效果比较好的溶剂，以更好地控制最终残留溶剂量。共沸效果好，那么夹带效果可能有质的飞越，另外还要综合考虑夹带溶剂的沸点差别。这里夹带乙酸，查了下共沸表，正庚烷带乙酸的效果最好：共沸温度92°C，其中乙酸占比33%（当然，减压情况下，可能达不到这个效果，但是趋势是没错的）

不要小看这么一个思考，说实在的，夹带是一种很不好的操作，因为一涉及到夹带，马上就会涉及到一个溶剂残留比例的GC测试（除非下一步对混合溶剂比例没有要求），各个地方GC测试又是非常紧张，所以如果可以在这个方面上动点脑筋，保证一次过，或者如果选择夹带效果非常好，几个批次下来完全没有问题的情况下，可以直接取消GC检测（如果有足够的把握，一般工艺做到很成熟，基本上也可以达到这个水平）。

总结：

1. 吡啶的氢化，选用混合溶剂效果更好。

2. 夹带可以思考下共沸数据，这样工艺可能会更加robust，更好地控制溶残，甚至可以取消掉GC测溶残。

参考文献：OPRD APSP

 DOI:10.1021/acs.oprd.9b00198