Crinipellins是从crinipellis属真菌中分离得到的四奎烷二萜类天然产物，其中许多成员具有重要的抗菌和抗癌生物活性（图1）。然而，由于其复杂的结构，特别是其拥挤的5/5/5/5四环骨架和三个连续的全碳季碳手性中心，使得高效合成具有挑战性，促使化学家尝试开发高效且多样化的合成路线。

近期，上海交通大学涂永强/侯四化课题组开发了一条简捷、高效且发散性的合成路线，以串联环化/扩环反应、新型的异丙基化反应和串联Wacker氧化/脱氢反应作为关键步骤，以9−11步化学转化实现了6个复杂天然产物crinipellin型二萜的发散式合成（图2）。

在该研究中，从商业可得的手性环丁酮7出发,通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到化合物9，然后通过组内发展的串联环化/扩环反应，高效构建目标分子的核心5/5/5/5四环骨架和相邻的全碳季碳手性中心，得到四奎烷化合物10。之后在C14位选择性引入缩醛基团，再与 (Me)₂CuLi试剂反应，引入正确构型的异丙基取代基，得到化合物12。随后在CuI/MeMgI条件下发生1,4-加成反应构筑大位阻的甲基季碳中心，得到化合物13，其结构通过X射线单晶衍射确认。接着通过新颖的串联Wacker氧化/脱氢反应，高区域选择性地引入共轭烯酮结构单元，得到高级中间体14。最后，通过3至5步化学转化，完成了crinipellin 家族6个分子的发散性全合成。其中O-acetylcrinipellin A (2) 和crinipellin I (6)为首次全合成。

另外，作者也对C14-异丙基化反应的普适性和机理进行了深入研究（图3）。机理实验（图3b）证实，该反应可能经E1cb反应和1,6-加成反应得到中间体20，以及第二次的E1cb反应和1,6-加成反应得到异丙基化产物15或12（图3c）。

结合该团队之前基于串联环化/扩环反应对于复杂多环萜类天然产物waihoensene 、phomopsene、madreporanone和niduterpenoid B等活性分子的系统性全合成研究，这些研究为萜类天然产物的生物功能探索奠定了坚实的物质基础。这种创新的合成策略不仅展示了串联环化/扩环反应在快速构建复杂多季碳中心、多环结构中的高效性，还凸显了其在复杂分子合成中的独特优势，在复杂天然产物全合成中展示了巨大的应用潜力。

Divergent Total Syntheses of Six Crinipellin-Type Diterpenoids through Tandem 4π-Electrocyclization/Dicycloexpansion

Tian Ke, Prof. Dr. Si-Hua Hou, Dr. Yun-Peng Wang, Dr. Kun Fang, Jing-Han Hu, Ka Lu, Prof. Dr. Yong-Qiang Tu

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202501008