由于生物活性的天然产物和药物中含有丰富的相邻N, O结构和许多可用的烯烃前体，因此区域和立体选择性的烯烃的羟胺化反应备受关注。受Sharpless开创的不对称羟胺化反应启发，目前已经发展了涉及Os, Cu, Pd, Rh, Fe, Au和Mn等过渡金属催化以及其他策略（Scheme 1a）。尽管已取得重要进展，但烯烃的区域选择性羟胺化仍具挑战。近日，美国科罗拉多州立大学Tomislav Rovis教授课题组报道了由Ir上Cp配体调控的未活化烯烃的区域选择性羟胺化反应，更缺电子体系有利于6-endo选择性，而Cp*则具有高的5-exo选择性。此外，烯基酸和外源性亚硝基前体的反应则会使区域选择性翻转（Scheme 1b）。相关研究成果发表在J.  Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b06366）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究初期，作者以连有N-新戊酰异羟肟酸酯的烯烃1a与丙酸2a为模型底物，考察了该偶联反应的可行性。作者高兴地发现在HFIP中，[Cp*IrCl₂]₂与CsOPiv的组合能促使反应以47%的收率和6.7:1的区域选择性得到目标羟胺化产物3aa，且更倾向于形成γ-内酰胺（5-exo）。预制的阳离子铱催化剂可以避免氨氯化副产物的形成，收率进一步提高至68%（entries 1-3）。随后作者考察了更多缺电子的Cp配体，它们能明显提高δ-内酰胺4aa的反应性和选择性（entries 5-9）。相应的阳离子铱复合物效果最佳，且在室温下反应时，产物的选择性最高（entry 11）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，在最优反应条件下，作者首先考察了形成γ-内酰胺（5-exo）的适用范围（Scheme 2）。该反应可耐受多种脂肪酸和芳香酸（3aa-3af）。β-位带有取代基的链烯基异羟肟酸酯可以顺利得到相应的产物（3bb、3cb），收率较高。更重要的是，含有内烯烃的底物也是相容的，顺式和反式1,2-二烷基烯烃形成了互补的非对映体（3dg-3fg），这表明氮氧基团与双键是立体选择性的反式加成反应。

为进一步拓展此方法，作者还考察了氯化物和溴化物等亲核试剂。经条件筛查，作者发现卤化锌是最佳的卤化物源，能以良好的收率提供氨氯化和溴化产物（3ai、3aj、3ij、3ej）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于1a能区域选择性地得到氨基醇，作者设想烯酸能否通过类似的机理与外源的异羟肟酸酯结合（Scheme 3）。令人高兴地是，当以缺电子[Cp*^pCF3IrCl₂]₂作催化剂时，反应顺利进行，并以几乎定量的收率得到所需的氨基内酯（7a-7e）。更重要的是，利用更缺电子的Cp*^sdpCF3Ir(III)催化剂也可以高收率实现6-exo环化过程。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了δ-内酰胺（6-exo选择性）的适用范围（Scheme 4）。该反应兼容多种脂肪族和芳香酸（4aa-4ao），并且可以很好地耐受不同的取代基，如β-卤化物或α-杂原子等。此外，与γ-内酰胺的合成不同，α-取代底物能以优异的非对映选择性转化为δ-内酰胺（4jb，4kb）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，基于机理实验和以往文献报道，作者提出该羟胺化反应的合理机制。γ-和δ-内酰胺的发散性合成取决于Cp配体的电子性质。当使用富电子的Cp*时，通过Ir(V)-氮宾中间体形成γ-内酰胺。相反，当利用缺电子的Cp*^pCF3时，在形成Ir-氮宾之前，羧酸负离子先对活化的烯烃发生亲核进攻进而形成δ内酰胺（D）。最后，区域互补的氨基内酯产物是由羧酸盐捕获活化的Ir-氮宾烯烃复合物产生的（F）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者发展了未活化烯烃的区域发散性和立体选择性的羟胺化反应。区域选择性是由Cp配体的电子性质决定。相关γ-内酰胺、γ-内酯和δ-内酰胺等也可以由简单获得的原料快速组装得到。