分享一篇发表在Cell上的文章，题目为：Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. 本文通讯作者是中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立研究员和中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传研究员。刘陈立团队专注于合成生物学研究，探索单细胞生命从头合成的设计原理及实体瘤的合成细菌治疗；肖意传团队主要的研究方向是免疫衰老的调控及致病机制研究。

细菌免疫疗法已成为癌症治疗的一种策略，利用细菌的独特特性与复杂的肿瘤微环境进行交互。本研究中，作者设计了一种名为DB1的工程化鼠伤寒沙门氏菌，DB1携带两个关键基因模块：一个氧气敏感的生长控制系统，将必需基因asd置于氧气抑制型启动子Phypo控制下；另一个是李斯特菌溶血素O(LLO)表达系统，增强肿瘤穿透能力。这种设计确保细菌在氧气丰富的正常组织中受限生长，而在低氧的肿瘤环境中能够繁殖。

作者的结果表明DB1治疗显著抑制了多种肿瘤模型的生长，包括膀胱癌、结肠癌等。更令人振奋的是，DB1治疗后的小鼠在再次注射相同肿瘤细胞时表现出强大的抵抗力，证明了DB1能诱导抗原特异性的免疫记忆，有效预防肿瘤复发和转移。

研究发现，DB1的治疗效果主要依赖于肿瘤内CD8+ T细胞的活化。当使用抗CD8抗体清除这些细胞时，DB1完全丧失治疗效果。单细胞RNA测序显示，DB1治疗显著增强了CD8+ T细胞的激活状态和细胞毒性潜力。

有趣的是，DB1治疗的抗肿瘤效果在给药第一天就可观察到，远快于经典适应性免疫激活所需的4-7天。进一步研究表明，DB1主要通过再激活肿瘤微环境中已存在的肿瘤驻留记忆(TRM)样CD8+ T细胞发挥作用。为了研究CD8+ T细胞激活的潜在介质，作者分析了DB1治疗后肿瘤携带小鼠外周血中早期细胞因子的变化，发现IL-10与DB1治疗效果呈正相关，而且中和IL-10可消除DB1的治疗效果，体外实验结果也证明IL-10可直接扩增TRM样CD8+ T细胞。

IL-10R是IL-10的唯一受体，其对于细胞毒性T淋巴细胞的活性至关重要，作者发现IL-10以剂量依赖方式诱导IL-10RA, IL-10RB的表达，染色质免疫沉淀分析显示，IL-10激活的STAT3直接结合于CD8+ T细胞中IL-10RA和IL-10RB的启动子区域，说明IL-10/IL-10R/STAT3信号轴形成了一个正反馈循环，增强Il10ra和Il10rb的表达。

然而，在DB1治疗前，肿瘤中基础IL-10浓度很低，理论上不足以诱导IL-10受体的表达，作者猜测，可能是一种滞后效应，如果IL-10R和STAT3之间的正反馈足够强，细胞群体的平均IL-10R mRNA表达水平会随IL-10浓度变化呈现滞后环，作者对该模型进行模拟和验证，证明了假说的准确性。

最后，作者发现DB1治疗后肿瘤微环境中的IL-10主要来源于肿瘤相关巨噬细胞，而且DB1诱导的IL-10的分泌依赖于TLR4和IL-10R。IL-10的产生还有助于DB1逃避中性粒细胞的吞噬。

总之，作者利用一种工程改造沙门氏菌菌株，揭示了细菌免疫疗法的机制，具体而言，白细胞介素-10受体(IL-10R)表达的滞后非线性特性驱使肿瘤浸润免疫细胞进入肿瘤特异性的IL-10R高表达(IL-10Rhi)状态。细菌利用这一特性增强产生IL-10的肿瘤相关巨噬细胞，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬作用，并同时扩增和刺激原本耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞。这种有效组合能够消除肿瘤，防止复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。作者的研究揭示了细菌免疫疗法在实体肿瘤中面临的双重挑战背后未解决的机制，并为肿瘤内免疫调节提供了框架。

本文作者：YSL

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.cell.2025.02.002

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002