铱催化的脂肪羰基和醇类衍生物的β-炔基化反应

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炔烃是一类广泛存在于药物结构、天然产物和有机材料中的官能团。近年来，炔烃化学受到了高度的关注，包括基于金(I)、铂(II)以及其他亲电金属所引发的一系列高选择性转化反应。因此，开发选择性在有机分子上引入炔烃的方法是一项具有重要意义的工作。经典的交叉偶联方法需要对起始原料进行预官能团化，如引入卤代物、拟卤代物或不饱和键。与之相对的，在更具有挑战性的C(sp³)-H键上直接进行炔基化反应则发展缓慢。C(sp³)-H键炔基化反应可以经由自由基途径进行（Scheme1，a），活化模式包括1,5-氢迁移或者α位含有杂原子的C-H键活化。另外，C(sp³)-H键炔基化反应可以通过C-H键活化途径进行，不过需要存在β-螯合羧酸衍生物或者杂环（Scheme1，b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

酮肟作为导向基已经被用于金属催化的C(sp³)-H键官能团化反应，如酰胺化、胺化、芳基化和碘化反应。近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Antonio M. Echavarren教授课题组报道了铱催化的脂肪醛、酮和醇类衍生物的β-炔基化反应，该反应利用肟作为导向基，拓展了C(sp³)-H键官能团化的应用范围。相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202002948）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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首先，作者以酮肟（1a）和TIPS保护的溴代炔烃（2a）为模型底物进行条件考察（Table 1），主要考查了不同的催化剂、添加剂、碱以及溶剂等对反应收率的影响。作者确定了最佳反应条件为：[Cp*IrCl₂]₂作为催化剂、AgSbF₆作为银盐、碳酸银作为碱、醋酸锂作为添加剂，底物在1,2-二氯乙烷中70 ℃下反应14 h。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物范围进行了考察（Scheme 3），首先考察导向基肟的种类对反应收率的影响，不同的肟醚底物1a-c给出相似的收率，而羟基肟、丙酮肟以及O-烯丙基肟类底物不能给出β-炔基化产物。底物1d-f给出中等收率，底物1g给出较好的收率，并且能够进行克级规模放大实验。(R)-香芹酮衍生物1h给出桥头甲基选择性的炔基化产物。非环状酮和醛的肟类衍生物1i-m同样给出相应的炔基化产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者考察了脂肪醇的底物范围。首先以1-甲基环己醇为底物，考察了不同的肟类基团，最终确定环戊酮肟类衍生物给出最高的收率（5a）。一级醇（5d）、二级醇（5e-m）以及三级醇（5n-o）均能给出炔基化产物。所有的反应均展示了精准的选择性，其原因可能是中间体经由五元环状金属铱过渡态进行。值得一提的是，即使在底物β位含有C(sp²)-H键，该反应仍然保持高度的专一性。官能团兼容性上能够兼容醚类（5i）、芳香环（5j）以及大位阻金刚烷基（5m）。