有机硒/硫化合物因其丰富的化学反应性和生物活性受到广泛关注。例如，半胱氨酸和硒代半胱氨酸存在于人体内；有机硒化合物Ebselen是一种新型抗炎药。手性硒化合物的合成主要通过亲电硒化、氢硒化、C-Se键插入以及C-H硒化等方法。发展高效的方法合成具生物活性的手性硫属化合物具有重要意义。

1985年，Back等报道了PhSeSCN与重氮化合物可通过形成叶立德中间体得到含Se/S或Se/N双杂原子衍生物，反应自发发生，存在NCS和SCN的竞争。四川大学刘小华教授一直致力于发展新型手性胍类有机催化剂和配体，促进各类不对称催化反应(。硫族键(chalcogen-bonding，简称ChB) 是亲电性硫族原子 (S, Se和Te) 与路易斯碱之间的非共价相互作用。PhSeSCN的单晶结构显示其二聚体存在ChB作用，由N供体的孤对电子(n)与Se的σ*反键轨道间的n→σ*耦合产生。他们设想能否利用胍基与PhSeSCN之间的弱相互作用控制上述反应的选择性。该课题组联合Rh(II)和手性胍的协同催化，通过卡宾反应过程与自发消旋过程竞争，实现了芳硒硫氰酸酯与α-重氮酯的不对称Se-S键卡宾插入反应。

PhSeCl和NaSCN混合原位产生PhSeSCN，以Rh₂(TFA)₄和手性胍GS4为催化剂，经过三组分一锅法的反应，能够得到苄基取代α-重氮酯Se/S键插入产物D3，获得76%收率和95% ee的对映选择性；同时Se/N键插入的异构体被很好抑制。在最优条件下，大部分芳基氯化硒和α-重氮酯都能适用。

根据一系列谱学实验和DFT计算，提出了可能的催化机理。PhSeSCN在胍作用下发生异裂，通过胍基亚胺N与PhSe⁺间的硫族键、酰胺与NCS-离子氮端之间的氢键形成物种Int-1。随后，高活性金属卡宾物种被NCS^-的末端S选择性地进攻，Rh离去得到Int-2。经历烯醇化后，Int-2从Re面进攻另一分子通过分子间ChB绑定PhSeSCN的硒苯基，得到产物(R)-D6并释放Int-1。

细胞毒性测试表明系列产物化合物在高浓度下对J774A.1细胞也基本无毒性作用(IC₅₀ > 100 μM)，同时，该类化合物是靶向NLRP3炎性小体的抑制剂，在低至1.0μM浓度下能显著抑制炎症因子IL-1b的释放，发挥抗炎作用。

在该工作中，刘小华团队基于手性胍与PhSeSCN的硫族键和氢键作用，利用Rh(II)/胍协同催化，实现了α-重氮酯的不对称Se-S键插入反应，高效高选择性地获得一系列α-苯硒基-α-硫氰酸酯类化合物，具有优异的抗炎活性和低的细胞毒性，在发展预防和/或治疗神经退行性疾病、机体代谢紊乱疾病及其并发症、炎症等疾病的药物中具有前景。该研究为硫族键催化模型的发展和含硫属杂原子生物活性小分子的设计提供了新思路。实验部分由博士研究生何鑫完成，DFT计算和生物活性测试分别得到四川大学苏志珊教授、成都生物所王飞研究员团队帮助。