分享一篇发表在Nat. Biotechnol.上的文章，题目为 “Sustained in situ protein production and release in the mammalian gut by an engineered bacteriophage”，通讯作者是来自弗吉尼亚理工大学的Bryan B. Hsu教授和Liwu Li教授，他们课题组的主要研究方向分别为肠道微生物的重编程和人类炎症性疾病的分子机制。

传统口服药物因胃酸造成的强腐蚀环境、肠道蛋白酶的降解风暴和大分子的吸收困难而难以大面积推广。工程菌虽能定点释放药物，但因竞争不过肠道菌群而被淘汰。本文作者开发了一种工程噬菌体，感染肠道大肠杆菌后启动gp22启动子，在裂解细菌的同时释放编码好的蛋白质药物。

工程化的噬菌体有三个特点：（1）噬菌体基因组非必须区插入编码药物蛋白质的外源基因；（2）含有噬菌体特异性启动子gp22，确保基因表达与感染周期同步；（3）伴随噬菌体裂解宿主的过程释放蛋白至肠道粘膜。

在结肠炎小鼠模型中，表达丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin B1a）的工程噬菌体使中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）活性下降68%、黏膜厚度增加40%、CD24抗炎中性粒细胞含量提升2.3倍。饮食诱导肥胖小鼠模型中，表达细菌热休克蛋白ClpB的噬菌体通过模拟饱腹信号肽α-MSH使小鼠日均摄食量减少22%、夜间活动量增加37%。意外的是，工程噬菌体在肠道中的存在时间超过25天，而野生型T4噬菌体的水平在小鼠中呈现下降趋势。

此外，作者进行了安全性的实验，评估了血清生化指标、菌群比例和耐药性，确定了噬菌体的工程化改造和应用并未对宿主产生不良影响。

未来，本文作者将继续研究饮食、药物和个体差异对大肠杆菌定植水平的影响。后续也可能更换易感菌株，从而避免噬菌体抗性的出现。

本文作者：XDY

责任编辑：TZS

DOI：10.1038/s41587-025-02570-7

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02570-7