通讯单位：华南理工大学化学与化工学院、中山大学材料科学与工程学院论文DOI：10.1038/s41467-024-54018-2我们通过乙烯基乙酸的辅助，克服了亚胺导向芳胺C(sp2)-H活化需要经历四元环钯中间体的障碍，成功实现芳胺邻位C(sp2)-H键活化/环化反应并实现了四氢喹啉并γ-内酯结构的构建。该方法具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。我们通过机理实验以及DFT计算阐明了C(sp2)-H活化是如何发生的，表明了乙烯基乙酸的关键作用，同时说明乙烯基乙酸的配位和氢键相互作用是避免C-H活化过程中高张力的四元环状中间体的形成。钯催化导向C-H官能团化/环化是合成氮杂环的有效方法之一。亚胺因其易于安装/脱除的特性而闻名，已被广泛用于醛、酮和烷基胺的C-H活化反应中。然而，对于芳胺的C(sp2)-H活化，由于亚胺导向会产生高张力的四元环钯中间体，因此很少有人对其进行研究。我们课题组之前报道了芳胺与乙烯基乙酸的串联环化反应，其中我们通过DFT计算说明第二分子乙烯基乙酸是通过芳胺的邻位C(sp2)-H活化以及Heck插入实现的，其中芳胺的邻位C(sp2)-H活化是由乙烯基乙酸与芳胺反应生成的亚胺中间体导向的，因此我们设想，乙烯基乙酸是否有可能选择性实现普通二芳基亚胺中胺一侧的邻位C(sp2)-H活化。亚胺导向芳胺的邻位C(sp2)-H活化：本文通过使用乙烯基乙酸作为辅助底物，成功实现了双芳基亚胺的区域选择性芳胺的邻位C(sp2)-H活化/环化反应。优异的官能团容忍性：反应对不同官能团具有良好的兼容性，均能以中等至良好的收率得到产物，也能用于天然产物或药物的后修饰。控制实验与DFT计算解释机理：结果表明乙烯基乙酸在C(sp2)-H活化一步起了非常重要的作用，通过碳碳双键与钯的配位、羧基与N原子的氢键作用来抵消高张力四元环钯中间体的形成，同时抑制苯甲醛一侧的C(sp2)-H活化。我们对反应的条件进行了优化，最终使用如下条件能有较好的收率以及较高的非对映选择性：芳胺(1.0 equiv.)，芳醛(1.5 equiv.)，乙烯基乙酸(1.5 equiv.)，Pd(TFA)2 (10 mol%)，2,6-二甲氧基苯醌(1.0 equiv.)，DMSO (0.5 M)，35 °C反应24 h。我们首先怀疑反应是否经历Povarov反应，因此合成了Povarov反应的前体，并在标准条件下投入反应，只检测到痕量的产物，说明9应该不是反应的中间体，反应应该不经由Povarov反应。随后我们考虑C-H活化的可能性。实验a的中间体捕获实验我们得到了活化苯甲醛一侧的中间体，但是标准条件下使用氘代苯甲醛作为底物却没有检测到苯甲醛一侧有氘原子丢失的情况（实验b），说明乙烯基乙酸的使用能够抑制苯甲醛一侧的C-H活化并促进苯胺一侧的C-H活化。随后的氘代苯胺实验（实验c）和分子内竞争实验（实验d）说明芳胺一侧的C-H活化不可逆，而且应该不涉及反应的决速步。我们对烯酸插入的过程也进行了氘代实验的研究，为反应的机理提供更多的细节。随后我们通过DFT计算来研究C-H活化的过程。计算结果表明，在没有乙烯基乙酸的情况下，反应活化苯甲醛一侧是更容易的，而引入了烯酸后，由于烯酸的配位、氢键作用，使得活化苯胺一侧的能垒更低，更容易进行了，这也与我们的实验结果吻合。接着我们对整个反应的机理进行了DFT计算的研究，反应首先钯与底物配位形成IM1，随后另一分子烯酸参与C-H活化过程，并作为碱拔去芳胺上的氢离去，得到IM3，随后与钯配位的烯酸直接发生Heck插入，β-H消除过程得到IM5，Pd-H由氧气分子或者苯醌氧化，随后发生协同环合过程得到IM7，最后IM7质解得到产物并释放催化剂。我们对反应的非对映选择性也进行了研究，DFT计算表明，反应中DMSO的配位起了重要的调控作用，反式环合中，DMSO的两个甲基与羧基相距较远；而顺式环合中，DMSO的两个甲基与羧基距离较近，这种排斥作用使得体系能量偏高，因此反应更倾向于反式环合过程，这与我们的实验结果也是符合的。在对机理进行了研究后，我们对反应的底物普适性进行考察。可以看出，反应具有良好的官能团容忍性，芳胺一侧，活性较高的碘、硼酸酯、烯烃等都能保留下来，这为后续的官能团化反应衍生提供了一个位点；对于芳醛一侧，则还能够兼容酚羟基、甲硫基等取代基，进一步说明了反应对官能团的兼容性。但是反应对烷基醛和烯基醛不适用，我们猜测可能是由于生成的亚胺在我们体系中稳定性较差导致的。随后，我们研究了该反应在天然产物和药物分子后修饰中的应用。以氨鲁米特为底物能以极好的收率和良好的非对映选择性得到目标产物。从左西孟旦和拉帕替尼的中间体开始，也能以中等到极好的收率获得相应的产物。通过L-龙脑、L-薄荷醇、保护的D-半乳糖衍生物、鬼臼毒素衍生的芳胺也都能以中等非对映选择性顺利转化为所需产物。除芳基胺衍生物外，从药物分子和天然产物中提取的醛类效果也很好。来自布洛芬、吉非罗齐、丙磺舒、油酸以及萘普生衍生的芳基醛也能够顺利地参与了反应，以不错的收率和非对映选择性得到了相应的产物。产物的后转化也能够顺利进行，例如，用DIBAL-H在-78 °C下处理4a会得到半缩醛8，虽然非对映选择性较低（dr =3.7:1），但收率很高。为了进一步证明该反应的实用性，碘化产物 4c 被选为更多官能化五元融合四氢喹啉骨架的偶联剂。以（三异丙基硅基）乙炔为偶联试剂，通过Sonogashira偶联反应可以得到炔化产物4br。通过与三丁基（乙烯基）锡进行Stille偶联，可以得到烯基化产物4bs。与咔唑的Ullmann型C-N键偶联也可以生成相应的产物4bt。总之，我们利用乙烯基乙酸辅助配位和氢键的策略，克服了传统亚胺导向芳胺邻位C(sp2)-H活化中的四元环中间体限制，实现了钯催化下苯胺的区域选择性C(sp2)-H活化。该策略中，芳胺在亚胺的导向作用下，经过烯烃插入和协同环化反应，得到四氢喹啉并γ-内酯骨架化合物。该反应具有条件温和的优点，多种芳基胺和芳基醛可与乙烯基乙酸反应，生成产率高、非对映选择性好的产物。机理研究和DFT计算揭示了乙烯基乙酸在配位和氢键作用中的关键作用，这使得乙烯基乙酸是通过八元环过渡态辅助C-H活化，从而产生了不同寻常的苯胺C-H键选择性。我们希望这些观察结果能为进一步开发用于芳基胺的邻位C(sp2)-H活化或其他C-H活化反应的温和通用催化体系提供灵感。
目前评论：0