四川大学胡常伟、苏志珊课题组与郑柯教授和余志鹏教授合作采用量子化学计算方法对硅阳离子催化吡啶官能化反应机理及选择性进行了理论研究，探究了三类磺酰胺催化剂前体与硅取代酮缩醛相互作用转化为硅阳离子-Lewis 酸催化剂的各种可能途径，考察了不同结构催化剂前体的空间结构和酸性对硅阳离子-Lewis 酸催化剂的形成、吡啶底物的活化及2/4位C-C成键选择性的影响，为新的吡啶官能化催化剂的发展提供知识积累。

含氮芳香族化合物的选择性官能化反应是一种重要的有机合成方法，通常采用经典的 Minisci型自由基反应或过渡金属催化来实现。一般情况下，其C4位选择性产物的生成需要在反应体系中使用添加剂或在底物C3位上引入导向基团才能实现。2021年德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授课题组在其发展的硅阳离子-抗衡阴离子导向不对称Lewis酸催化（silylium ACDC）研究基础上，发展了硅阳离子催化剂作用下硅基烯丙基缩醛与吡啶之间加成反应的策略，在温和条件下获得高选择性的4位加成产物。

为了探究反应机理，采用DFT方法研究了含磺酰胺的三类催化剂前体（PADI, SO2CF3和DSI）作用下间位取代吡啶与硅取代酮缩醛之间的加成反应。计算结果表明，催化剂前体首先通过NH基团与硅取代酮缩醛作用，生成N(或O)活化的含硅Lewis酸催化剂（10和13）。接下来硅阳离子与吡啶中氮原子作用实现对其有效活化。在这一过程中，由催化剂前体生成的负离子通过离子对作用稳定了带正电的含硅吡啶中间体。当采用PADI类催化剂前体时，由于其3，3’取代基的空间位阻较大，且硅离子活化后吡啶中C4位点亲电性更强，易在C4位上与另一分子硅取代酮缩醛发生反应，生成高选择性4位加成产物。

对含亚磷亚胺酯的催化剂前体3a和3f的pKa进行了预测，并考察了不同催化剂对三个关键步骤(图2)能垒的影响。计算结果表明，催化剂前体的Brønsted酸性影响了硅阳离子-Lewis 酸催化活性物种的形成，并进而影响了其对吡啶底物的活化。由于3a和3f酸性更强，且PADI型阴离子负电荷集中在N-P-N结构单元上形成半封闭的“刚性空腔”，能有效识别并稳定带正电荷的含硅吡啶中间体，使该催化剂呈现出较高的反应活性及选择性。相比之下，尽管强酸性的SO₂CF₃型催化剂也能促进含硅吡啶中间体的形成，但其“开放型”的结构不利于负电荷的集中及对单个含硅吡啶中间体的有效识别及选择性加成，使该催化剂表现出较低的催化活性及产物选择性 (图3)。