类天然大环因其独特的三维构象以及合适的刚性和柔性，在干预细胞通路、影响蛋白-蛋白相互作用等方面发挥着重要作用。为了丰富类天然大环的化学和生物空间，上海药物研究所杨伟波团队提出了仿生模块化策略，该策略的核心理念是：保留活性天然片段，或发展新的方法学模仿天然片段，用简单易得的手性氨基酸替换复杂的天然手性骨架。在这一策略的指导下，杨伟波课题组构建了结构不同的类天然大环库，从中发现了具有多种不同活性的大环分子。

近日，在前期工作的基础上，杨伟波研究员与上海交通大学的张健教授和浙江大学的徐晓军教授合作，报道了一类类天然大环磺酰胺的设计、合成与其生物学活性研究。该研究利用仿生模块化策略，将天然产物中常见的磺酰胺结构融入大环骨架中，设计了一类全新的大环磺酰胺化合物，并发展全新的惰性C(sp³)–H活化大环化方法，实现了这类分子的合成，同时初步解决了反应中的对映选择性问题。值得注意的是，目前惰性C(sp³)–H活化大环化仅芳基化一种反应类型被报道，并且没有控制反应的对映选择性，因此该研究具有重要的创新意义。

作者以1a作为模板底物，对大环化反应的反应条件进行筛选。结果显示，配体在反应的进行中发挥重要作用：使用喹啉类配体L4时可以以最优的收率得到相应的螺环烷基化大环产物，替换为其他配体时反应产率显著下降，而不加入配体时反应不发生。底物拓展表明该反应具有良好的普适性：不同取代基、不同环数的大环都能以较好的产率得到相应的大环产物，同时对于具有复杂结构的大环前体也可以兼容。进一步研究表明，通过对配体等条件的优化，磺酰胺导向的钯催化的惰性C(sp³)–H芳基化、烷基化（丙烯酸酯作为大环前体末端）和烯基化反应也能顺利发生，进一步丰富了大环的化学空间。

随后，通过手性配体的引入，筛选和结构改造，作者初步实现了大环化反应中的对映选择性控制。结果显示，不同取代基，不同大小以及含有氨基酸片段的大环前体在条件下均能以较好的产率和e.r.值得到相应的产物。

最后，作者结合虚拟筛选和FDL实验发现具有SIRT3激动活性的化合物。基于SIRT3活性提高对帕金森病（PD）治疗的神经保护作用，作者进一步利用PD模型小鼠探究化合物的抗PD活性，发现化合物2a能显著改善小鼠的运动症状并保护神经元细胞。基因沉默实验显示，化合物2a可能通过激活SIRT3实现其效果。

综上，作者开发了一种简洁而实用的配体介导的钯催化C(sp³)–H烷基化，烯基化和芳基化大环化反应，实现一类新的类天然大环磺酰胺化合物的合成，并利用手性喹啉配体实现了反应的对映选择性控制。从所得到的化合物中，作者发现了靶向SIRT3的抗PD先导化合物，为SIRT3作为PD治疗靶点提供了有力佐证。