摘要：作为山月桂烷二萜家族的标志性成员，kalmanol包含一个复杂且高度氧化的5/5/8/5四环骨架，该骨架包含九个连续的立体中心，并展现出显著的镇痛活性和心脏毒性。我们成功地在22步内以2.3%的产率完成了kalmanol的高效不对称全合成。该合成方法的特点在于采用了Rh催化的[5+2+1]环加成反应来构建5/5/8三环骨架与精心设计的对5/5/8/5四环骨架的立体选择性氧化。

山月桂烷二萜类化合物以其独特的5/5/8/5四环骨架而著称，且仅存在于杜鹃花科植物中。自1989年Clardy及其同事从Kalmia angustifolia L.中首次分离出kalmanol以来，迄今为止，仅有不到20种山月桂烷二萜类化合物被分离和鉴定。相比之下，同属杜鹃花科植物中的木藜芦二萜类化合物已有超过300种被分离和鉴定，且已有多种全合成方法得以实现。初步的生物活性研究表明，kalmanol在低剂量下表现出比吗啡更强的镇痛活性，同时kalmanol还展现出心脏毒性。然而，由于kalmanol在自然界中的稀缺性（仅占干重的1.2 × 10^-3%），这极大地限制了其进一步的活性研究。

在此，我们报告了一种通用且强大的方法，用于高效构建山月桂烷二萜类化合物的5/5/8/5四环骨架，并实现了kalmanol的全合成。我们的合成从四环化合物3的制备开始（图1）。在氯三甲基硅烷存在下，丁烯基溴化镁对烯酮6的铜催化1,4-加成反应提供了相应的硅基烯醇醚，经过过滤后直接用于与甲基锂再生烯醇阴离子，随后用Comins试剂进行O-三氟甲基化反应，以82%的收率得到7。环丙基溴化镁与7的铁催化交叉偶联反应以91%的收率得到化合物5。在获得5后，我们立即研究了Rh催化的[5+2+1]环加成反应。我们发现溶剂和反应温度对于获得更高的收率至关重要。在优化的反应条件下，以67%的收率获得了所需的三环化合物4，通过X射线晶体学确定其结构。值得一提的是，Rh催化的[5+2+1]反应可以放大到5克规模。

在成功建立了稳定路线后，对4进行烯丙基化，Tsuji-Wacker氧化，以89%的收率得到了化合物9。使用KOH在EtOH/THF中进行羟醛缩合反应，能够以77%的收率得到所需的四环化合物10，使用NaH和MeI对10进行甲基化，以92%的收率得到化合物3，从而实现了山月桂烷二萜类化合物完整5/5/8/5四环系统的构建。

对烯酮3的C5位进行γ-羟基化得到了所需产物11，再通过用四丁基氟化铵对叔丁基二甲基硅基进行脱保护而合理地生成二醇12。接下来，我们使用对硝基苯磺酸甲酯作为氧化剂对化合物12进行了Mukaiyama水合反应。令人欣慰的是，我们以63%的收率得到了单一异构体的目标三醇13。接下来，我们使用苯亚甲基缩醛对三醇13中的C16和C8位的1,3-二醇进行了选择性保护，并随后消除了C5-OH，以一锅法的方式以95%的收率得到了二烯化合物14。接着，对化合物14中的C5-C6双键进行了区域和立体选择性的二羟基化反应，得到了相应的二醇，随后用甲氧基甲基进行保护，以85%的总收率得到了烯酮15。之后，我们使用叔丁醇钾和氧气对烯酮15的C10位进行了γ-羟基化反应，随后用氯三乙基硅烷（TESCl）对生成的C10-羟基基团进行保护，以一锅法的方式以72%的收率得到了烯酮16。需要注意的是，该反应的溶剂选择至关重要，当使用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯时，收率较低。

接下来，我们用二异丁基氢化铝对酮16进行了还原反应，随后对相应的醇进行了甲氧基甲基保护，以95%的收率得到了烯烃17。然后，我们使用四丁基氟化铵去除了17中的三乙基硅烷保护基，接着用戴斯-马丁氧化剂对得到的醇进行了氧化反应，并在DBU的作用下对C9构型进行了差向异构化，以81%的总收率得到了烯酮18。计算表明，C9位构型差向异构化的驱动力可能是C7位和C10位之间跨环张力的释放。随后，我们用甲基氯化铈处理烯酮18，以99%的收率得到了醇19，而使用其他甲基负离子试剂（如MeLi和MeMgBr）并未得到所需产物。接着，我们用氢氧化钯碳和氢气对化合物19进行了还原反应，并同时去除了苯亚甲基缩醛，以99%的收率得到了三醇20。最后，我们用四氧化钌氧化和氢氧化钾水解脱除保护基，以高产率得到了kalmanol。值得注意的是，我们成功制备了超过300毫克的kalmanol，这充分展示了我们的合成路线的可扩展性潜力。

得到大量kalmanol后，我们对其进行了生物学评价。结果显示，kalmanol对在CHO细胞中表达的人类Na_V1.4通道具有抑制作用，在静息状态和半失活状态下的半数最大抑制浓度分别为199.3 μM和19.6 μM，这表明kalmanol与Na_V1.4通道的失活状态具有高亲和力，但与静息状态的通道结合较弱。此外，电生理数据显示，在20 μM的kalmanol存在下，NaV1.4的电压依赖性快速失活显著向超极化电位方向移动了约17 mV。这些结果表明kalmanol可能是一种状态依赖性的Na_V1.4抑制剂，通过稳定失活状态来抑制通道。

综上所述，我们从易得的maimone烯酮出发，在22步内以2.3%的总产率完成了kalmanol的高效全合成。该合成的核心策略是采用了高效的分子内Rh(I)催化的[5+2+1]环加成反应来构建5/5/8骨架。据我们所知，这是Rh催化的[5+2+1]环加成反应首次被应用于天然产物合成中构建5/5/8全碳环系统。此外，我们还应用了罕见的C3酮氧化接力反应来构建C5和C10的氧化态。最后，初步的生物学活性研究表明kalmanol对电压门控钠通道Na_V1.4具有抑制作用。