由于烯烃具有独特的反应特性，烯烃的催化对映选择性官能化已成为构建碳碳键的常用策略。其中，钯催化的Heck型芳基化反应因其广泛的底物范围和官能团相容性而成为一种极其高效的反应模式。尽管如此，Heck型反应仍具有较大的局限性，包括如何控制多取代电中性烯烃的区域选择性以及抑制β-氢化物消除以促使其他偶联体的捕获，并在分子间迁移插入过程中实现立体诱导。近年来，催化量的瞬态导向基策略（TDGs）已成功应用在过渡金属催化反应中。然而，手性TDG在金属催化中应用的例子相对较少，并且转化范围受限。早期Bergman/Ellman报道了烯烃的分子内环化反应，但仅具有中等的对映选择性（Scheme 1b，左）。Breit和Tan各自利用亚膦酸盐和氨基膦TDG实现了高烯丙基和双高烯丙基醇的氢甲酰化反应（Scheme 1b，中）。Yu课题组发展了氨基酸TDG，用于促进钯催化的对映选择性苄基C–H活化（Scheme 1B，右）。尽管已取得上述进展，手性TDG策略在钯催化的Heck型偶联反应中的应用仍是未知的。近日，美国Scripps研究所KearyM. Engle教授和匹兹堡大学刘鹏教授合作报道了在温和条件下，利用瞬态导向基策略以实现烯基苯甲醛底物的还原Heck氢芳基化反应（Scheme 1D）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202001069）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者设想利用手性胺TDG促进烯基醛底物的立体控制的Heck型迁移插入。作者猜测还原性Heck体系可以耐受游离的胺和水，因此能与TDG进行循环协同。为验证上述设想，作者选择(Z)-2-(丙-1-烯-1-基)苯甲醛作为模型底物，对各种条件和氨基酸进行筛选，结果发现以Pd2(dba)3为催化剂，L-叔亮氨酸为TDG，三乙胺为碱，甲酸钠为氢源，3a与碘苯在DMF中反应能以较高的收率和对映体选择性得到相应的产物。
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在最优反应条件下，作者考察了芳基碘化物的适用范围（Table 1）。邻、间、对位连有吸电子和给电子取代基的芳基碘化物都是有效的偶联试剂，并以中等至良好的收率得到相应的产物。值得注意的是，反应可以耐受游离羧酸、羟基、仲胺等官能团。此外，多种杂芳基（如吡啶、呋喃等）碘化物也是合适的底物。接着，作者探讨了烯烃的底物范围。Z式和E式烯烃底物的反应活性明显不同，Z式烯烃的收率较高，但对映选择性略低；而E式烯烃的ee值较高，但收率稍低。大位阻的取代基，如4f和4g中的环丙基，会导致底物活性降低。在醛基的邻位、间位和对位上含有不同官能团的邻烯基苯甲醛都能顺利反应，得到产物4h-4o，收率为中等到优良且对映选择性高。另外，底物3o的克级反应也能以84%的收率顺利转化为4o，其经铑催化的脱羰反应进一步生成对映体富集的1,2-二芳基乙烷6。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者利用甲酸钠-d进行了标记实验，发现在产物中苄位完全引入氘原子，这表明甲酸钠在脱羧后充当氢源（Scheme 2A）。化合物8的控制实验表明反应并不是先形成Mizoroki-Heck芳基化中间体再还原的（Scheme 2B）。作者还进行了DFT计算以探究反应机理和对映选择性的来源。尽管TDG上的手性中心离烯烃较远，但扭曲效应导致TS1和TS2之间的能量差为5.6 kcal/mol（Scheme 2B）。因此，DFT计算预测形成(S)-产物是非常有利的，这也与产物的绝对构型相符。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于以上结果，作者推测反应可能经过双催化循环（Scheme 3）。与缩合的亚胺配位并与芳基碘氧化加成后，中间体IM1进行不可逆的迁移插入步骤，其对映体诱导是由稠合苯环的构象引起的；紧接着，稳定的烯丙基钯(II)中间体与甲酸盐配位，后者脱羧生成Pd-H物质；最后进行C-H还原消除，使零价钯再生以完成催化循环，并得到所需的产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：基于手性瞬态导向基策略，作者成功实现了醛官能团的远端烯烃的不对称加氢芳基化反应。该反应条件温和且操作简单。
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