在蛋白质中引入硫氟交换（SuFEx）和磷氟交换（PFEx）等化学反应对于蛋白质研究和应用具有重大意义。这些具有生物特异性的化学反应能够在蛋白质之间以及蛋白质与其他生物分子（如RNA或多糖）之间精确构建共价连接。生物大分子间构建的这种强大、稳定且不可逆共价连接，能够改变蛋白质的特性、揭示先前难以研究的生物分子间相互作用，并促进强效共价蛋白质疗法的发展。这些应用的有效性很大程度上依赖于快速的反应速率。然而目前蛋白质之间的SuFEx和PFEx反应效率仍不理想。使用催化剂能加速小分子中的SuFEx和PFEx反应，但其在蛋白质环境中的作用尚未得到研究，并且大多数催化剂与生物大分子并不兼容。因此，迫切需要一种普遍且生物相容的方法来增强蛋白质之间的SuFEx和PFEx反应速率。

 近日，加州大学旧金山分校的王磊（Lei Wang）课题组开发了一种通用且生物相容的方法，发现在生物潜活氨基酸（Latent Bioreactive Uaa）附近策略性地引入精氨酸（Arg）突变，能够显著加速蛋白质界面上的SuFEx和PFEx反应速率。这种加速方法广泛适用于所有靶残基、各种SuFEx反应Uaa和不同的蛋白质系统，结合亲和力范围从微摩尔级到纳摩尔级，且该加速效果在体外和细胞表面上均有效。相较于已显著提高SuFEx反应速率的生物潜活氨基酸FFY，Arg突变表现出更优越的加速能力。这一策略同样在增强最近开发的前沿点击化学PFEx反应速率方面也具有显著效果。这项策略的亮点在于，即使在通常阻碍SuFEx反应的酸性pH条件下，它仍能显著提升反应速率，为开发基于SuFEx化学的癌症共价蛋白质疗法开辟了新路径。此外，研究者开发出了首个共价NK细胞结合剂（Covalent NK cell engager），具有共价结合能力的NK细胞结合剂在采用Arg加速策略后NK细胞的活化能力得到了显著增加。这项研究不仅为SuFEx和PFEx反应提供了机制性见解，还为利用这些强大的化学反应推动生物研究和开发生物治疗应用提供了一种实用且生物相容的策略。