Chem. Eur. J. : 光诱导无过渡金属催化剂且无光敏剂条件下的直接苄基碳氢键氟化

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中国科学院福建物质结构研究所阚剑副研究员和苏伟平研究员课题组报道了一例无过渡金属、无光敏催化剂的高效烷基氟化反应。该反应不仅具有出色的选择性和底物兼容性,无金属催化剂和光敏剂也简化了纯化过程。机理研究表明该反应可能是由光诱导的单电子转移过程启动的。

氟原子的高电负性和较小的原子半径使得氟原子具有一些独特的性质,这些特性使氟化技术在新药、新材料和农药的开发中扮演了不可替代的角色。氟原子的引入不仅可以改善药物的代谢稳定性和组织渗透性,还可以增强与生物靶标的结合亲和力,从而提升药物的疗效和安全性。

在过去十多年中,烷基C(sp3)-H键氟化一直是具有挑战性的领域,这类反应通常需要通过过渡金属催化或添加光敏剂来实现。这些方法虽有效,但往往涉及到复杂的反应体系和昂贵的催化剂,这在一定程度上限制了其在工业和实验室的广泛应用。例如:使用稀有或高成本的金属催化剂如钨或铀等,会导致环境和经济成本问题;光敏剂的引入往往会增加从反应混合物中分离出所需化合物的难度。在此的背景下,中国科学院福建物质结构研究所阚剑副研究员和苏伟平研究员课题组报道了一种突破性的方法。他们开发了一种无需过渡金属催化剂且无需光敏剂的光催化苄基氟化反应。这种新方法不仅简化了反应条件,降低了成本,而且对环境友好,为烷基C-H键直接氟化提供了一种更加高效且绿色新的途径(图1)。

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图1. 脂肪族C-H键的自由基氟化策略

作者通过对反应条件的优化和控制实验,成功实现了在氟化钠为碱,Selectfluor为氟化试剂,可见光光照条件下,在苄基位置引入一个氟原子。芳环含有取代基或者侧链上含有多种官能团的底物如:芳基(2b、2x)、腈(2c)、羰基(2e-f)、羧基(2g-k)、酯(2l-r)、卤化物(2d、2i-l、2t-2u)、羟基(2s)以及丁基苯(2v-w)、丙苯(2y)、乙苯(2z)和甲苯(2aa)等简单烷基的底物都能以良好到优秀的收率得到单氟取代目标产物(图2)。

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图2. 底物适用性研究

为了深入考察反应的实用性,还进行了放大实验。克级的反应均能高产率的获得单氟化产物。特别值得一提的是,对药物布洛芬甲酯进行的氟化修饰,实现了80%分离产率。其纯化过程极为便捷,仅需通过一次短的硅胶柱层析,便可获得较高纯度的单氟取代产物(图3)。

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综上,中国科学院福建物质结构研究所阚剑副研究员和苏伟平研究员课题组开发了一种光诱导无过渡金属催化剂且无光敏剂的条件下直接氟化苄基C-H键的方法。该方法对位于芳香环和侧链上的各种官能团都显示出显著的耐受性,并且操作简便且易分离。克级规模的合成实践证明了该技术的实用性和巨大潜力,尤其在药物化合物的修饰领域展示了广泛的应用前景。

文信息

Photoinduced Transition-Metal and External Photosensitizer Free Benzylic Fluorination of Unactivated Alkylarenes

Jiawen Lai, Xuan Xiao, Shixing Shao, Shuping Wang, Jian Kan, Weiping Su

文章第一作者为赖佳文,通讯作者是阚剑副研究员和苏伟平研究员


Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202401669

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