分享一篇近期发表在ACS Macro Letter上的文章，Preparation of Disulfide/Trisulfide Core-Cross-Linked Polycarbonate Nanocarriers for Intracellular Reduction-Triggered Drug Release。通讯作者是武汉理工大学的晏乐三。
在肿瘤治疗中，具有GSH响应能力的聚合物纳米载体受到了广泛关注。然而，多数GSH响应基团的引入通常涉及多步过程，所得的纳米载体虽然有效，但通常难以扩大规模生产。当前，二硫键在GSH响应性纳米载体的设计中被广泛应用。然而，其还原敏感性相对较弱，相比之下，三硫键表现出更高的还原敏感性，然而，当前报道的含三硫键的聚合物生物相容性有限。聚碳酸酯因其高生物相容性、生物降解性和低毒性而受到广泛关注。因此，具有GSH响应性二硫键/三硫键交联的聚碳酸酯纳米载体的设计在增强稳定性和实现特异性药物释放方面具有重要前景。
基于以上背景，作者通过一步聚合方法制备了一种聚碳酸酯纳米载体。合成的纳米载体包含高度还原敏感的二硫键或三硫键，可以特异性响应肿瘤微环境中的GSH水平，实现按需药物释放（图1）。
图1. 用于细胞内GSH触发药物释放的负载DOX的PEG-聚碳酸酯纳米颗粒的制备示意图 作者首先合成了含有二硫键和三硫键的六元双环碳酸盐单体DSBC和TSBC。然后，通过PEG-OH引发开环聚合，制备了PEG-聚碳酸酯共聚物（图2）。图2. DSBC/TSBC 单体及其聚合物的合成路线 为了方便后续研究，作者选择了PEG113-PDSBC10和 PEG113-PTSBC10被选为研究对象，并通过纳米沉淀将合成的聚合物自组装成纳米颗粒。DLS测量表明，空白PEG-PDSBC和PEG-PTSBC纳米颗粒的平均粒径分别约为95和112 nm。所制备的纳米颗粒能够稳定储存。添加10 mM GSH 导致PEG-PDSBC和PEG-PTSBC的粒径发生变化，表明纳米颗粒发生解离。此外，在没有 GSH 的情况下，其粒径在一周内保持不变（图3）。图3. PBS中PEG-PDSBC和PEG-PTSBC空白纳米颗粒的表征 随后，作者制备了负载DOX的PDSBC/PTSBC纳米颗粒。两种纳米颗粒的载药率分别为86%和88%，粒径分别约为118和136 nm。与10 mM GSH 孵育 24 小时后，TEM分析显示纳米颗粒碎裂。这些实验观察结果表明，在GSH存在下，这两种类型的纳米颗粒都表现出GSH响应能力。作者在在不同GSH浓度下测试了两种纳米颗粒的体外药物释放曲线。结果显示，在不同GSH浓度下，负载DOX的PEG-PTSBC 纳米颗粒的药物释放速率和累积释放量显著高于 PEG-PDSBC纳米颗粒，表明三硫键比二硫键具有更强的还原敏感性（图4）。图4. PBS 中DOX负载纳米颗粒的解离和药物释放行为 最后，作者评估了纳米颗粒的生物相容性，结果表明，即使在1000 μg/mL的浓度下，NIH-3T3 和 4T1 细胞的存活率仍保持在90% 以上，表明两种纳米颗粒都具有良好的生物相容性。进一步的，作者分析了两种负载 DOX 的纳米颗粒对NIH-3T3和4T1细胞的细胞毒性，结果显示，NIH-3T3 细胞在二硫键和三硫键之间没有表现出不同的还原敏感性。然而，在 4T1 细胞中，在所有测试DOX浓度下，DOX负载的PEG-PTSBC纳米颗粒的细胞毒性始终高于负载DOX的PEG-PDSBC纳米颗粒。在4T1细胞中，与加载DOX 的PDSBC纳米颗粒相比，负载DOX的PEG-PTSBC纳米颗粒表现出更强的DOX荧光强度。这种差异表明，三硫键导致更快的药物释放。 综上所述，作者采用一步开环聚合成功构建了肿瘤微环境GSH响应的PEG-聚碳酸酯药物递送系统。合成的两亲性聚合物含有二硫键/三硫键。与具有二硫键的聚合物相比，含有三硫键的PEG-PTSBC纳米颗粒在不同浓度的GSH下表现出更快的还原触发反应和更快的药物释放速率。DOI: 10.1021/acsmacrolett.4c00443Link: https://doi.org/10.1021/acsmacrolett.4c00443
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