分享一篇发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的文章，文章题目为“Mirror-Image Random Nonstandard Peptides Integrated Discovery (MI-RaPID) Technology Yields Highly Stable and Selective Macrocyclic Peptide Inhibitors for Matrix Metallopeptidase 7”。本文通讯作者为耶路撒冷希伯来大学化学研究所的Norman Metanis副教授、东京大学的Hiroaki Suga和魏兹曼研究所的Irit Sagi教授，Norman Metanis课题组主要从事蛋白的全合成、开发肽和蛋白的化学选择性反应等。Irit Sagi课题组主要研究细胞微环境并针对其中的靶点开发药物。
基质金属肽酶 7（MMP7）在癌症转移和进展中起着至关重要的作用，使其成为一个有吸引力的治疗开发靶点。然而，由于各种基质金属蛋白酶的活性位点较为保守，因此开发选择性 MMP7 抑制剂具有挑战性。目前mRNA展示技术中RaPID系统可以较为方便地将非天然氨基酸插入展示的文库中，D型多肽对蛋白酶水解的抵抗能力更强，但是在展示文库中连续地插入D型氨基酸还是较为困难的一件事情，目前最多可以在一个环肽中插入5个D型氨基酸。合成D型多肽库较为困难，但是合成D型蛋白是一件可以实现的事情，因此本文作者合成了D型的MMP7，使用RaPID技术合成了一个含有三种β-非天然氨基酸和两种D型氨基酸的环肽库，使用环肽库分别针对L型MMP7和D型MMP7筛选，分别得到两条环肽结合剂，将其重新合成，其中针对D型MMP7筛选得到的环肽在重新合成的时候将其手性全部翻转，于是共得到四条MMP7的潜在环肽结合剂L10、L16、D’20和D’21，在体外检测这些结合剂与MMP7的结合力，发现L16和D’20的与MMP7的结合能力较强，且在不同的MMP蛋白酶中对MMP7的亲和力最强。于是，作者又接着检测了L16和D’20对细胞迁移能力的抑制，发现D’20可以抑制细胞的迁移，IC50为1 mM。综上所述，作者开发了一个镜像随机非标准肽展示技术，筛选得到了MMP7的高稳定性和选择性的大环肽抑制剂。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202414256
文章引用：https://doi.org/10.1002/anie.202414256
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