环丁烷是一种非经典的芳烃生物电子等排体，其刚性构象和三维结构可以有效调节取代基的空间排列，从而改善药物动力学性质。氟烷基也广泛应用于药物化学中，其引入可以改善药物的脂溶性、代谢稳定性与生物利用度。因此，氟烷基取代环丁烷往往表现出优异的生物活性，发展其高效合成方法具有重要意义。氟烷基取代环丁烷一般通过环丁烷衍生物的氟烷基化等反应制备，而效率更高、普适性更广的从头构筑策略还有待发展。

近日，浙江师范大学朱钢国教授课题组报道了一例氟效应促进的4-exo-trig自由基环化反应，一步构筑了氟烷基取代环丁烷。传统的自由基环化通常是亲核自由基进攻电子密度较低的烯基碳原子（β-加成），而该团队利用独特的π→σ*C-F作用使氟烷基取代烯烃的碳-碳双键极性反转，导致烷基自由基进攻位阻更大的烯基碳原子（α-加成），即发生4-exo-trig环化，从而实现了含有季碳中心的氟烷基取代环丁烷的区域和立体选择性构建。

作者的底物拓展表明该反应具有良好的普适性。多种炔基硫醚及氟烷基试剂均能很好地兼容，以中等至优秀的产率、优良的区域和立体选择性合成含有季碳中心的氟烷基取代环丁烷。反应也适用于复杂分子的后期结构修饰，预计在药物研发方面具备良好的应用前景。进一步研究表明，硫取代基对该反应不是必须的，氟烷基取代的1,5-二烯和氟烷基取代烯烃也能顺利发生4-exo-trig自由基环化。

根据控制实验，作者提出如下可能的自由基链式反应机理。反应经历氟烷基自由基加成、1,5-氢迁移、4-exo-trig环化、单电子氧化、亲核试剂加成与硫醇消除等步骤。同时，作者利用DFT计算研究了反应选择性的来源。结果表明，自由基B发生4-exo-trig环化的能垒要比5-endo-trig环化低2.1 kcal/mol，主要原因在于氟烷基α-烯基碳原子更缺电子，更容易被亲核自由基进攻。NPA分析进一步揭示了π→σ*C-F作用是造成该碳-碳双键极性反转的深层原因。

综上，朱钢国教授课题组利用一种独特的氟效应，即π→σ*C-F作用，成功发展了一例4-exo-trig自由基环化从头构筑氟烷基取代环丁烷的新方法。反应具有优秀的官能团兼容性和区域、立体选择性，有望在含氟药物研发中得到应用。该工作也进一步丰富了氟效应的内涵，为化学工作者调控反应选择性提供了新手段。