羧酸是一类丰富，廉价且稳定的化合物，这些性质使其成为重要的有机合成砌块。芳基羧酸衍生物[ArC(O)X]作为偶联试剂可以形成各种（杂）芳基碳-碳，碳-硫，碳-硼，碳-硅，碳-卤和其他碳-杂原子键。因此，在过去的二十年，金属催化的脱羰或脱羧反应受到了极大关注。然而，[ArC(O)X]与胺进行脱羰或脱羧偶联的方法构建芳基C（sp2）-N键仍然有限且通常具有非常狭窄的底物范围。例如，大多数脱羧方法需要芳烃环上的强吸电子基团或弱亲核N基团才能形成氨基甲酸酯。在脱羰反应中，亲核能力强的1°或2°胺容易产生竞争性酰胺反应（Figure 1A）。Rueping最近发表的有关Ni催化苯酯脱羰胺化的报告就是例证（Figure 1B）。这种转化虽对弱亲核性二苯甲酮亚胺有效，但使用亲核胺（例如吗啉，苯胺和吲哚）会形成酰胺产物。
近日，美国密西根大学Melanie S. Sanford课题组报道了在镍催化的羧酸酯的脱羰胺化方案中利用三甲基硅基降低胺的亲核性从而减少酰胺的生成，该转化的一般性，选择性和无碱参与等优势使其与现有的Pd/Ni催化的（杂）芳基胺的构建方法形成互补。相关研究成果已发表于化学知名期刊《Journal of the American Chemical Society》。
作者设想可以通过选用合适的主族元素（M）掩盖胺来减轻酰胺的形成，但可以通过过渡金属化选择性地与金属催化剂结，再通过还原消除得到预期芳基胺（Figure 1C）。为了确定合适的[ArC(O)X]，作者评估了TMS-吗啉与三种羧酸衍生物的反应：酰氯1-Cl，酰氟1-F和芳基酯1-OPh。将TMS-吗啉与1-Cl或1-F在100°C加热1 h，以高收率得到酰胺3（Figure 2A, [M] = TMS）。相反，亲电性较低的1-OPh在类似条件下显示<5％的酰胺形成。值得注意的是，使用游离吗啉作为亲核试剂会导致所有三种亲电试剂的酰胺产物（Figure 2A，[M] = H）。接下来，作者研究了在Ni-双膦催化剂存在下TMS-吗啉与1-F和1-OPh的偶联（Figure 2B），并列出了dppf 和 dcype的代表性结果。在催化条件下，酰胺的形成以1-Cl和1-F为主，相反，用1-OPh以dppf和dcype为配体分别进行中等至高收率的脱羰偶联提供芳基胺4。在优化的条件下（150 °C，10 mol％ Ni/dcype，toluene），1-OPh与TMS-吗啉反应以90％的收率得到4，而胺4相对于酰胺3的选择性> 19：1。
接下来，作者探索了这种转化的底物范围，发现这种转化对于各种缺电子和电中性的羧酸酯是通用的（Figure 3A）。取代基，例如三氟甲基，甲酯，腈，酮和苯醚（4- 9）耐受性良好。在甲酯（5）或硼酸酯（10）处未观察到竞争的交叉偶联。各种含N的杂芳基羧酸酯（例如吡啶，喹啉和喹喔啉衍生物）以中等至优异的产率转化为N-杂芳基胺（12-14）。含S和O的杂芳基酯例如苯并噻吩（15），苯并呋喃（16），色酮（17）和噻唑（20）也被转化为相应的胺产物。由含羧酸的药物（如丙磺舒（18），贝沙罗汀（19）和非布索坦（20））衍生的酯也可发生这种转化且收率良好。对于胺偶联体，这种转化也很普遍（Figure 3B）。利用丙磺舒酯18-OPh作为亲电试剂，各种TMS-胺可顺利反应生成18、25、27和28。更稳定的三乙基甲硅基（TES）和三异丙基甲硅基（TIPS）保护的胺是有效的偶联试剂，但收率较低（25）。
尽管TMS-胺易于直接合成，但其商业可获得性受到限制。另外，一些衍生物易于水解。因此，从容易获得的胺原料中原位形成这些物质将大大提高该方法的实用性。经过一些优化后，作者确定了商用甲硅烷基转移试剂N-甲基-N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（MSTFA）对各种HNR2在室温下快速转化为TMS-NR2是有效的。且将HNR2和MSTFA直接添加到标准偶联条件下可产生有效的Ni催化的脱羰基偶联（Figure 3B）。在这些条件下，诸如吗啉（18），哌啶（21、22），哌嗪（23），吡咯烷（24），吲哚（25）和咔唑（26）等二烷基和二芳基杂环均以良好的收率进行了偶联。此外，伯芳基（28-30）和烷基胺（31-34）均以高收率提供了仲芳基胺产物。在少数观察到酰基转移反应性的情况下（31-34），在催化之前将HNR2与MSTFA搅拌1 h可选择性地产生所需的芳基胺。此外，这种转化适用于空气稳定的Ni (0)源 (Figure 3C)。最后，作者进行了化学计量研究以探究所提出的反应机理。苯基酯8-OPh与Ni（cod）2/dcype在甲苯中于80°C反应3 h，导致氧化加成/羰基去插入，得到60％的（dcype）Ni（Ph）（OPh）（B）（Figure 4A）。在此反应期间，通过31P NMR光谱未检测到NiII酰基中间体（Figure 1C中的A），这表明在这些条件下羰基的去插入速度很快。值得注意的是，由于缓慢的氧化加成，在60℃或更低的温度下进行的反应未观察到的8-OPh转化。在室温下用TMS-吲哚在甲苯中处理B1小时，导致金属转移以定量产率形成NiII络合物C（Figure 4B）。配合物C在室温下稳定且可分离。直到加热到120℃，才观察到还原性消除形成芳基C（sp2）-N键，这在16小时后以65％的收率提供芳基胺产物35。这些研究表明提出的催化循环的每个步骤都是合理的。此外，也证明了在这种化学计量系统中，C（sp2）-N键的形成是该反应中最具挑战性的步骤。
总结：Melanie S. Sanford课题组报道了在镍催化的羧酸酯的脱羰胺化方案中利用三甲基硅基降低胺的亲核性从而减少酰胺的生成，选择性生成芳基胺。该转化的一般性，选择性和无碱等优势使其与现有的Pd/Ni催化的（杂）芳基胺的构建方法互补。
目前评论：0