在有机合成中，芳香酯是丰富，廉价的化学原料，并可衍生为各种芳香族分子。因此，迄今为止已有大量的芳香酯取代反应的报道。通常，这些反应涉及在1,2-加成反应中芳香酯与亲核试剂的反应，亲核试剂进攻酯上的羰基生成相应的芳香酮和醇（图1A）。最近，过渡金属催化的芳族酯与各种亲核试剂的非脱羰基和脱羰基转化已作为合成有机化学中的新兴方法受到关注（图1B）。在这些反应中，可以按照以下机理直接引入各种亲核试剂。苯甲酸酯的酰基碳氧（C-O）键的氧化加成到过渡金属（步骤A），然后亲核试剂进攻金属（步骤B），随后脱羰（步骤C）或还原消除（步骤D）。基于这种合理的机理，近日，日本早稻田大学Junichiro Yamaguchi课题组假设用适当的还原剂还原非脱羰基产物（与常规方法获得的1,2-加合物的形式相同）比脱羰基反应更快（步骤C），从而得到脱氧产物（步骤E）。通常，这种化学转化需要三个步骤：酯的还原，由此产生的醇的卤化，以及由此产生的苄基卤化物的亲核取代。但是，在这种假设下，芳香酯应表现得像苄基卤化物，并且可以与亲核试剂一步反应。另外，可能运用已开发用于非脱羰基和脱羰基酯转化的各种亲核试剂。作为开发这种新型转化的第一步，作者报道了在钯催化下使用芳香酯作为苄基化剂的脱氧碳-磷（C-P）键形成反应（图1C）。此类有机磷产物可能潜在地用作合成中间体，生物活性分子和过渡金属催化的配体。DOI：10.1021/jacs.0c02839

Figure1. Chemical transformation of aromatic esters. (A) Conventional approach. (B)Emerging methods. (C) Deoxygenative coupling with phosphorus compounds.

关于芳香酯的脱羰基转化，作者小组最近开发了一种镍催化的芳族苯基酯与有机磷化合物之间的脱羰C-P键形成。使用Ni（OAc）₂ / dcypt [3,4-双（二环己基膦基）-噻吩]催化剂，芳香酯可以用作芳基化剂，以提供相应的芳族磷化合物。例如，在170°C的tAmylOH中，苯基噻吩-2-羧酸酯（1A）和二苯基氧化膦（2A）以5 mol％Ni（OAc）2 /dcypt催化剂和NaF（1.5 eq）的添加剂，只产生不希望的脱羰基产物4A，产率为64％（表1，条目1）。为了实现假设的脱氧偶联，作者着手改变反应条件。使用相同的催化剂，将1.5当量的甲酸钠（HCOONa）作为氢源（还原剂）在tAmylOH中在150°C下使用12 h作为初始筛选条件（表1，条目2）。这样成功地以18％的收率获得了所需的脱氧产物3A以及以60％的收率产生了脱羰基产物4A。将溶剂从tAmylOH改为1,4-二恶烷以及1,2-二甲氧基乙烷（DME）可以提高所需3A的收率，特别是当使用DME作为溶剂时，以35％的单品收率获得3A（表 1，条目3和4）。但是，经过大量研究，镍催化不能提高3A的产率。高兴的是，当镍变成钯盐如Pd（OAc）₂，Pd₂（dba）₃·CHCl₃和PdCl₂时，3A的产率显着提高至63％且未观察到4A（表1，条目5-7）。此外，当配体从dcypt变为各种膦配体时，在没有任何脱羰基产物4A的情况下，可获得最高的3A收率（89％收率）（使用dcype，表1，条目8-16）。应当指出，没有Pd金属或配体，反应几乎不会进行（表1，条目17-19）。

^aConditions; 1A (0.20mmol), 2A (0.30 mmol), metal (5.0 mol %), ligand (monodentatel; 10 mol %,bidentate; 20 mol %), HCOONa (1.5 equiv), solvent (1.0 mL), 150 °C, 12 h. NMRyield. ^bNaF (1.5 equiv) instead of HCOONa was used at 170 °C for 18h. cPd2(dba)3· CHCl3 (2.5 mol %) was used. dcype =1,2-bis(dicyclohexylphosphino) ethane.

Table 1. Screening of Reaction Conditions^a

在最佳条件下，研究了芳族酯1和有机磷化合物2的底物范围（方案1）。该反应适用于各种杂芳族酯，不仅适用于2-硫代乙酸苯酯（1A），而且适用于3-硫代乙酸酯（1B），2-呋喃酸酯（1C），2-吡啶甲酸（1E），异烟酸酯和烟酸酯（1F和1G）。），吡嗪酸酯（1H和1I），异喹啉酸酯（1J）和喹啉盐（1K和1L），以中等到良好的产率得到相应的脱氧产物3B-3L。就简单的芳烃（例如对甲苯基（1M），萘基（1N），蒽基（1P）和联苯（1Q-1S）作为芳基）而言，脱氧偶联也能很好地提供相应的产量中等产物3M-3S。在酚盐对位的吸电子或供电子取代基，例如甲氧基（1T），烷氧基（1U），三氟甲氧基（1 V）和三氟甲基（1W）不影响产物3T-3W的产率。接下来，检查了该反应的官能团耐受性。实际上，该反应显示出高的官能团耐受性，并且可以与带有硫代甲基（3X），氰基（3Y），二甲基氨基（3Z），乙烯基（3AA），乙酰基（3AB）和羧酸甲酯（3AC）的芳族苯基酯进行反应。即使使用不同的二芳基膦氧化物代替2A，该脱氧偶联也会进行，得到相应的偶联产物3AD-3AF。尽管与氧化膦相比，二取代的亚磷酸酯和次膦酸酯是不太适用的底物，但它们与1A反应生成相应的偶联产物3AG和3AH。作者还尝试了与众所周知的药物丙磺舒，替米沙坦和非布索坦的苯酯进行该反应，并成功获得了中等收率的3Al-3AK产品。应当指出，几种底物需要2.0当量的甲酸钠和更高的温度才能提高收率。关于反应的局限性，烷基（Alk-CO₂Ph）和烯基酯未提供相应的产物。

Scheme 1. Substrate Scope^a

在这一阶段，可以假设有以下两种途径：（1）直接还原1A，然后在钯催化下将由此产生的5F的醚化C-OPh键与2A偶联；（2）还原为醛并与2A加成，然后在钯催化下进行phospha-Brook重排和C-OP（O）Ph₂键的转化（图2A）。为了理解反应机理，进行了一些对照实验。首先，将苯酯1A更改为其他各种羰基化合物5A-5H，其中包括可能的反应中间体（图2B）。用甲酯5A和醛5B不能完成该反应。当使用4-三氟苯基酯5C，酰氯5D和硫酯5F时，尽管产率较低，但仍获得了所需的产物3A。这些结果表明该反应只能使用“活化的”芳酰基化合物来实现。但是，可能的中间体，例如醛5B，苯醚5F和苄基氧化膦5G不会影响反应，这意味着排除了机理假设1和2。另一方面，作为对水分敏感的化合物的酰基氧化膦5H反应以49％的收率得到3A。该结果支持5H为反应中间体。接下来，作者想知道是否通过芳族苯基酯1与二苯基氧化膦（2A）的简单1，2-加成反应生成酰基氧化膦5H。因此，进行了一个对照实验，其中在没有钯催化剂的最佳条件下将1A与2A混合（图2C）。结果，没有产生5H，并且两种原料都被回收。根据这一结果，推测5H可能是由钯催化涉及的非脱羰基偶联途径形成的（参见图1，步骤A和B，然后是步骤D）。作者还证实，可能的还原中间体（例如5H，5I和5J）可以转化为3A（图2D）。在所有情况下，均给出了所需的产物3A，这意味着在Pd / HCOONa催化体系下可以还原5H。最后，使用氘化甲酸钠（DCOONa）或二苯膦氧化物d-2A进行反应（图2E）。当仅使用DCOONa时，以44:44:12（3A：d1-3A：d2）的比例获得3A苄基质子的氢化（3A）和氘代（d1-3A和d2-3A）的混合物 -3A）。随后，当仅使用氘化的d-2A时，氘化产物的比例增加（22:39:39）。最后，将两种氘化试剂合并，得到比例为（14:29:57）的产物混合物。这些实验表明，氘的两种来源均与羰基的还原有关，并且反应系统中似乎还存在氢的其他来源。

基于以上实验，图2A中描述了一个合理的机制（假设3）。首先，将苯基酯1的酰基C-O键氧化加成到钯上，生成钯配合物A。然后从苯氧基（OPh）到二芳基氧化膦2的配体交换产生络合物B和苯酚，然后还原消除得到非脱羰基产物5。因为带有5的羰基的氧化膦是电子不足的，所以5在钯和甲酸钠的作用下进行氢化，得到有机磷化合物3。作为氢化的次要过程，5可以与2的另一个分子反应，从而形成6，然后进行Pha-Brook重排，得到中间体7。然后7的氢化提供了脱氧产物3。

Figure 2. (A) Proposed mechanisms. (B) Deoxygenativecoupling using other carbonyl compounds and possible intermediates. (C) Controlexperiments. (D) Reactions of possible reduction intermediates without 2A. (E)Deuterium labeling experiments.

最后，作者想直接从芳基羧酸实现这种脱氧偶联（方案2）。在优化的条件下添加（Boc）2O：2-噻吩羧酸（8）和3-二甲基氨基苯甲酸（9）通过原位酸酐形成的产物与2A反应，从而得到相应的脱氧产物3A和3Z 产量。

Scheme 2. Deoxygenative Coupling fromArylcarboxylic Acids

总之，作者成功地开发了使用钯催化剂的芳香族酯与有机磷化合物之间的脱氧碳-磷键形成反应。催化剂具有两个作用：活化芳族酯的酰基C-O键和与HCOONa一起催化还原。作者实验室目前正在扩大针对这种新型转化的底物和亲核试剂的范围。

CatalyticDeoxygenative Coupling of Aromatic Esters with Organophosphorus Compounds （10.1021/jacs.0c02839）