Angew. Chem. | piSTING:一种基于STING寡聚化的新型非口袋依赖的多价激动剂的开发

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干扰素基因刺激因子(STING)通路是固有免疫反应的一个关键治疗靶点。STING二聚体与配体结合后,会组装成有序排列的高阶寡聚体,进而导致STING下游信号通路的激活。过去的十年内,人们聚焦于开发基于STING口袋区的激动剂,但是大多数激动剂的临床试验结果并不理想,这可能是由于STING口袋区存在物种差异性和突变问题。因此,作者提出能否通过STING的直接寡聚化诱导STING的激活。

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近日,清华大学李艳梅教授课题组基于STING活化过程中的寡聚化特点,提出通过拉近STING二聚体之间距离实现STING的寡聚化和活化的新型策略。这种新型的口袋非依赖性的STING激动剂(称作piSTING)通过多价作用驱动STING寡聚化,进而诱导体液免疫和细胞免疫响应,并可以显著增强免疫检查点阻断剂的抗肿瘤免疫。


作者根据前期报道的STING四聚体冷冻电镜结构发现STING二聚体(含有许多负电性氨基酸)之间的距离与多肽KGVPGKGVPGK中K1和K11之间的距离相匹配。值得注意的是,该序列来源于类弹性蛋白(ELP,(VPGKG)n),其常用于药物递送,表现出良好的生物兼容性与安全性,因此ELPs可能是一类潜在多价STING激动剂。

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根据后期的分子动力学模拟结果和免疫结果分析,作者进一步通过对(VPGKG)n蛋白中的K进行修饰获得了piSTING-Aze。该结构与STING的作用力更强,可以诱导更强的免疫响应。

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在该工作中,李艳梅教授团队基于STING寡聚化实现了STING多价激动剂的合理设计与开发,为开发新一代的STING激动剂提供了新的思路。

文信息

piSTING: A Pocket-Independent Agonist Based on Multivalency-Driven STING Oligomerization

Shao-Hua Zhuo, Tian-Yang Wang, Lang Zhao, Jing-Yun Su, Jin-Jian Hu, Yu-Fen Zhao, Yan-Mei Li

文章的第一作者是清华大学博士研究生卓少华和王天洋


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202407037


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