分享一篇近期发表在Org. Lett.上的文章，题目为Polypeptide Preparation by β‑Lactone-Mediated Chemical Ligation。文章的通讯作者是纽约州立大学奥尔巴尼分校的Qiang Zhang。

    天然化学连接NCL（Native chemical ligation）是一种在蛋白质和多肽化学合成领域广泛使用的片段连接技术，因其高效的化学选择性连接反应而在多肽和蛋白质的合成中占据重要地位，其核心在于利用多肽C端的硫酯与N端未保护的半胱氨酸（Cys）残基之间的高效化学选择性反应，形成天然的肽键，从而连接多肽片段。然而，当蛋白质或多肽的N端或C端空间位阻较大时，基于硫酯的NCL效率较低，尤其是多肽C端含有β-支链（如Ile, Thr, Val）和Pro衍生的C端硫酯时，反应缓慢且易发生差向异构化和水解。

本文作者发展了一种基于β-内酯的NCL反应，能够无差向异构化地高效连接多肽片段，特别是多肽N端含有空间位阻较大的Thr残基的情况下。该方法显示出广泛的侧链耐受性，并成功应用于环状多肽和多肽硫酯的制备（图1）。