长效药物递送系统是一种有前景的平台，可以通过持续递送药物来提高患者对药物的依从性，并消除患者遵守口服方案的需要。最近，Queen’s University Belfast的Garry Laverty课题组开发了一种基于四苄氨基-四甘氨酸-D-赖氨酸-O-磷酸-D-酪氨酸类肽-D-肽制剂((NPhe)₄GGGGk(AZT)y(p)-OH)的新型原位形成可注射储存给药系统。类肽基序的化学多功能性使小分子量药物能够精确地共价结合。皮下注射后，溶解的类肽药物制剂在皮肤空间内存在的磷酸酶的作用下形成水凝胶贮库。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该系统能够在Sprague-Dawley大鼠体内输送临床相关浓度的模型药物抗逆转录病毒齐多夫定（AZT）35天。振荡流变学表明，水凝胶的形成在30秒内开始，这是减少初始药物爆发的原位系统的一个重要特征。凝胶形成持续了约90分钟。小角中子散射数据显示，通过柔性圆柱椭圆模型，窄半径纤维（约0.78−1.8 nm）与形成过程非常吻合。

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非天然类肽单体和D-变体氨基酸的加入赋予了蛋白酶抗性，从而增强了体外生物稳定性。药物释放通过在生理条件下水解酯键进行，以未经修饰的形式释放药物，并进一步减少初始药物爆发。

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Sprague−Dawley大鼠皮下注射((NPhe)₄GGGGk(AZT)y(p)-OH)使得AZT血浆浓度在90%最大抑制浓度（IC90）范围内（30−130 ng mL⁻¹）可持续35天。

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总之，小分子量类肽材料的使用为医疗保健应用中肽样水凝胶的设计和开发提供了新的范例。这些材料由于具有生物稳定性，能够在生理触发因素（如酶）的作用下进行原位水凝胶化，并且能够减少突发/持续的药物释放，因此作为长效注射剂有巨大的潜力。

原文标题：In Situ Forming, Enzyme-Responsive Peptoid-Peptide Hydrogels: An Advanced Long-Acting Injectable Drug Delivery System

原文作者：Sophie M Coulter, Sreekanth Pentlavalli, Yuming An, Lalitkumar K. Vora, Emily R. Cross, Jessica V. Moore, Han Sun, Ralf Schweins, Helen O. McCarthy, and Garry Laverty*

https://doi.org/10.1021/jacs.4c03751