N-芳基酞酰亚胺和马来酰亚胺是一类具有重要生物活性和广泛应用的化合物。它们的传统合成方法通常需要苛刻的反应条件，例如高温、酸性脱水剂或昂贵的金属催化剂。酞酰亚胺衍生物在医药、催化剂、染料和聚合物合成中有着广泛的应用。例如，具有酞酰亚胺骨架的反应物如沙利度胺被用于治疗多发性骨髓瘤和结核病，而阿普米拉斯特则用于治疗银屑病性关节炎。因此，开发一种温和且高效的合成这些分子的策略具有重要意义。传统上，N-芳基酞酰亚胺的合成主要依赖于邻苯二甲酸酐与苯胺类衍生物的缩合反应，（图1A）这些反应通常需要在高温或酸性条件下进行。此外，还有一些基于过渡金属催化的合成方法，例如使用钌催化的二醇环化反应或钯催化的芳基碘化物羰基化反应。然而，这些方法普遍存在需要预先功能化的起始材料、高温和/或昂贵金属催化剂的问题。因此，发展一种温和且高效的有机催化策略来合成N-芳基酞酰亚胺显得尤为重要。本文报道了一种利用N-杂环卡宾（NHC）催化的对映选择性合成N-芳基酞酰亚胺的新方法，该方法通过对羧酸进行酸激活，在温和条件下实现了高产率和高对映选择性的N-芳基酞酰亚胺的合成。（图1B）这一策略不仅有效解决了传统方法中的苛刻条件问题，还能够通过调整苯甲酸和苯胺的取代基，实现目标分子的对映选择性合成。
图片来源：Nat Commun.
本研究主要开发了一种利用N-杂环卡宾（NHC）催化的温和且高效的对映选择性合成N-芳基酞酰亚胺的方法。研究团队假设，通过在温和条件下使用酞胺酸和2-取代苯胺反应生成的酞胺酸，经过皮瓦酰氯（PivCl）激活后，可以生成中间体异酰亚胺。随后，NHC与异酰亚胺发生亲核加成反应，生成酰基唑类中间体，从而实现对N-芳基酸酰胺的对映选择性酰胺化。研究团队通过优化反应条件，系统地考察了不同取代基苯胺和苯甲酸衍生物的适用性，验证了该方法的普适性和高效性。此外，通过X射线晶体学分析确认了目标分子的结构和绝对构型，并进行了详细的反应机理研究。该研究开发了一种新型的NHC催化的对映选择性合成N-芳基酞酰亚胺的方法，与传统方法相比，该方法在温和条件下进行，不需要高温或酸性脱水剂，极大地提高了反应的安全性和环境友好性。除此之外，作者通过精确控制反应条件和使用NHC催化剂，实现了高对映选择性的N-芳基酞酰亚胺的合成，产物的对映选择性可达98:2。总之，该研究不仅为N-芳基酞酰亚胺的合成提供了一种创新的策略，还拓展了NHC催化在有机合成中的应用范围，为合成化学和药物化学领域带来了新的机遇和挑战。
标题：N-heterocyclic carbene-catalyzed atroposelective synthesis of N-Aryl phthalimides and maleimides via activation of carboxylic acids
作者：Soumen Barik, Sowmya Shree Ranganathappa & Akkattu T. Biju*
链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49799-5
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