6-硫鸟嘌呤（6TG）被理性设计为DNA靶向抗代谢剂，在临床上是一种有效的抗肿瘤药物。6TG是由导致柚子果树的火疫病的植物病原菌Erwinia amylovorans产生的一种关键毒力因子。这种罕见的硫酰胺代谢产物的生物合成包含腺苷化酶YcfA和硫转移酶YcfC，但其硫转移的机制和假定的中间体仍然未知。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有鉴于此，Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology的Christian Hertweck课题组通过使用不同底物对硫代化过程进行分析和体外重构，发现了一种中间体，前体药物样硫代缀合物，并阐明了精确的酶功能。YcfA不仅使GMP腺苷化，而且将L-半胱氨酸的巯基转移到活化的羰基上。然后，指定的C-S裂解酶（YcfC）裂解所得的S加合物，产生硫代酰胺。该途径不同于典型的tRNA硫修饰和已知的酶促肽硫化。

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此外，通过探索广泛的底物替代物，利用这两种酶的耐受性产生硒类似物。这项研究为以前未探索的细菌硫酰胺形成领域提供了有价值的见解，并为生产硫酰胺抗代谢物的合成生物学方法奠定了基础。

原文标题：An Enzymatic Prodrug-like Route to Thio and Selenoamides

原文作者：Keishi Ishida, Agnieszka Litomska, Kyle L. Dunbar, and Christian Hertweck*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202404243