分享一篇近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的研究进展，题为In Situ Forming, Enzyme-Responsive Peptoid-Peptide Hydrogels: An Advanced Long-Acting Injectable Drug Delivery System。这篇文章的通讯作者是英国贝尔法斯特女王大学的Garry Laverty。
近年来，多肽水凝胶系统在医疗保健领域中受到了广泛关注，包括药物递送平台、局部抗菌、组织工程以及伤口修复等。与合成高分子体系相比，多肽水凝胶可以表现出更好的生物相容性和生物可降解性，使其成为新型生物医学材料的有力候选者。
随着医疗技术的发展，长期药物输送系统因其在提高患者服药依从性方面展现出的巨大潜力而备受关注。这类系统通过持续释放药物，减少了患者对口服治疗方案的依赖。本文中，作者开发了一种新型类肽-肽药物递送系统，其能够原位响应内源性磷酸酶进行水凝胶化，随后在生理条件下可以水解释放出抗逆转录病毒药物齐多夫定（AZT）（图1）。与合成多肽相比，类肽更容易合成、成本更低，作为药物更有利于放大生产与临床转化。
图1. 磷酸酶响应性类肽-肽水凝胶药物递送系统示意图 为开发可以响应磷酸酶的超分子水凝胶，前期工作中作者设计了一种具有单个磷酸化L-酪氨酸位点的(NPhe)4(NLys)Y(p)-OH序列（图2a），并且证明其可以通过侧链之间的疏水相互作用和静电相互作用自组装形成纳米片结构，但是这还不足以驱动超分子水凝胶的形成。为改善凝胶化倾向，作者在原有结构基础上引入多个甘氨酸残基以提高肽链柔韧性并降低空间位阻，得到了(NPhe)4GGGGKY(p)-OH类肽-肽序列（图2d）。 凝胶化实验表明，(NPhe)4GGGGKY(p)-OH的最小胶凝浓度为2% w/v。而在其序列基础上，作者进一步共价偶联上AZT药物分子，得到了(NPhe)4GGGGK(AZT)Y(p)-OH（图3a-b）。流变实验结果表明，当浓度为5% w/v时，两种序列形成的水凝胶都具有较好的粘弹性，并且具有相似的凝胶化速度（图3c-f）。 结合SEM、TEM与中子小角散射（SANS）技术，作者揭示了水凝胶中的三维纠缠纤维结构。结果表明，两种序列所形成的水凝胶结构与通过柔性圆柱椭圆模型预测的纤维结构非常吻合，且(NPhe)4GGGGKY(p)-OH和(NPhe)4GGGGK(AZT)Y(p)-OH的纤维半径分别为1.825 nm和0.781 nm（图4a-d）。这种结构特征对于理解水凝胶如何在体内形成并控制药物释放具有重要意义。 通过体外与蛋白酶K孵育，作者发现序列中包含非天然肽单体和D-氨基酸的水凝胶表现出更好的生物稳定性（图4e）。此外，通过模拟生理条件下的水解作用，作者证明相比于物理混合，共价偶联显著抑制了AZT药物的爆发性释放过程，为长期给药系统提供了重要保障（图4f）。 通过MTS、LDH以活/死细胞染色测定实验，作者评估了水凝胶的细胞毒性。如图5所示，即使在较高浓度下，水凝胶也表现出良好的生物相容性。 最后，以SD大鼠为模型，通过皮下给药实验，作者证实了该水凝胶系统能够维持血浆中AZT药物浓度在90%最大抑制浓度（IC90）范围内长达35天，同时减少了药物的初始突发释放。 总的来说，这项研究通过改善已有序列结构，开发了一种新型长期药物递送平台。这种类肽-肽水凝胶系统不仅具有良好的生物稳定性和药物控制释放能力，而且通过精确的分子设计，有望为未来个性化医疗和药物开发提供了新的可能性。DOI: 10.1021/jacs.4c03751Link: https://doi.org/10.1021/jacs.4c03751
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