【Org. Lett.】电化学色氨酸生物偶联反应:一种新型的多肽修饰策略

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生物分子的三维结构对其功能有着重要影响,通过修饰生物分子可以进一步增强其特性。近年来,多肽作为治疗药物的候选者备受关注,尤其是在抗体-药物偶联物制造领域的推动下,新型生物偶联方法的探索不断深化。科学界积极寻求创新的方法来发现和优化各种肽和蛋白质的修饰策略,以实现高选择性、低毒性和温和环境下的有效生物分子功能化,这在化学生物学、药物化学和临床药理学领域尤为重要。
氨基酸由于其多功能性,是生物系统中的基础构件。电化学氧化R1-H/R2-H交叉偶联作为一种直接键合方法,因其利用易得的起始材料,不需要底物功能化,从而简化了合成过程,近年来越来越受到关注。这种方法不仅具有高原子效率,还能最大限度地减少氢原子的浪费,展示了在有机合成中的巨大潜力。相比传统的氧化键合技术,电化学氧化具有反应条件温和、活性高、动力学快、效率高、化学选择性好和生物兼容性优良等优势,因此在环肽合成和生物大分子修饰方面前景广阔。尽管色氨酸在自然界中相对稀有,但由于其在蛋白质结构中广泛存在,且其吲哚环中密集的电子分布使其成为多肽修饰的理想目标。选择性色氨酸修饰能够创建结构统一且可重复的精确蛋白构造。当前的电化学色氨酸修饰策略,如KanaiOisakiChiangChatterjee等人开创的方法,因其环保、原子经济性和生物兼容性等显著优势,广泛应用于生物偶联。(图1)此外,色氨酸衍生的自由基作为酶促过程中的催化氧化还原剂的研究也在不断深入。


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图片来源:Org. Lett.


本研究开发了一种新的电化学生物偶联反应,用于色氨酸与硫酚的选择性偶联。(图1)通过采用石墨毡电极和低电流技术,研究团队实现了色氨酸与硫酚的高效结合。为了优化电化学条件,研究团队使用了保护的色氨酸和对氟硫酚作为模型底物,利用石墨电极对电流进行控制,采用氯酸锂作为电解质,三氟乙酸作为添加剂,并在室温下进行反应。优化后,目标产物的产率高达92.4%。此外,通过对多种取代硫酚的电化学偶联进行探索,验证了该方法的广泛适用性,并成功将其应用于多种含色氨酸的多肽中,展示了其在生物分子修饰中的有效性和选择性。(图2


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图片来源:Org. Lett.


本研究开发了一种新型的电化学生物偶联方法,实现了对色氨酸残基的高效、选择性修饰。这一方法不仅在温和的反应条件下表现出高效的转换率和优异的化学选择性,还展示了其在多肽和蛋白质修饰中的广泛应用潜力。通过电化学手段进行生物偶联,既环保又具有高度的原子经济性,与传统的氧化方法相比,这一方法在生物兼容性、反应效率和选择性方面具有显著优势。该方法的成功应用为开发新型诊断和治疗药物提供了新的策略和工具,推动了生物医学领域的创新和发展。同时,这一研究为未来在复杂生物分子系统中的应用奠定了基础,有望在生物标记、药物递送和生物传感器等领域实现更广泛的应用。


标题:Electrochemical Bioconjugation of Tryptophan Residues: A Strategy for Peptide Modification

作者;Chenggang Wan#, Rong Sun#, Wenjie Xia, Haoyang Jiang, Bo-Xun Chen, Pei-Chi Kuo, Wan-Rou Zhang, Guichun Yang, Dingyu Li*, Chien-Wei Chiang*, and Yue Weng*

链接:https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c01662



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