借氢（Hydrogen borrowing）是一种具有吸引力且可持续的碳-碳键形成策略，通过使用醇作为烷基化试剂代替烷基卤化物。然而，尽管进行了大量研究，该方法在功能基团兼容性方面仍然受限。这主要是由于高温和苛刻的碱性条件的使用，这些条件往往导致催化剂降解并限制了反应的适用性。过去的研究表明，尽管氢借用方法在使用醇作为烷基化试剂方面具有显著优势，（图1a）如商业可获得性、稳定性以及仅生成水作为副产物，但大多数氢借用反应在高温（80-180°C）和过量试剂的条件下进行，导致催化剂效率低、反应时间长、功能基团兼容性差等问题。过去的研究还表明，借氢反应在室温下的应用非常有限。尽管有些研究报道了在较温和条件下进行的烷基化反应，（图1b）但这些方法仍然存在某些功能基团和复杂分子的兼容性问题。特别是含氮杂环等对药物化学至关重要的结构在这些条件下表现不佳。因此，开发一种在室温下兼容多种功能基团的氢借用C-烷基化方法具有重要意义。
图片来源：Nat Commun.
本研究的主要目的是开发一种在室温下兼容多种功能基团的借氢C-烷基化方法。作者假设，通过使用一种简单的铱催化剂，并在无过量试剂和亚计量碱的条件下，可以实现室温下的氢借用反应。为了验证这一假设，作者团队首先选择了具有代表性的底物，如五甲苯甲酮和庚醇，作为研究对象。通过优化反应条件，包括催化剂种类、碱的用量以及反应环境（如是否需要无氧条件），作者找到了能够在室温下高效进行烷基化反应的最佳条件。在实验过程中，作者团队发现使用1mol%的[Cp*IrCl2]2催化剂，在亚计量的KOt-Bu（0.5 eq.）存在下，可以实现高转化率的单烷基化产物，并且在无氧条件下反应效果最佳（在空气中产率仅为3%）。通过进一步优化，作者验证了该方法在较高温度（85°C和115°C）下也适用于多种含氮杂环底物，展示了该方法在药物化学中应用的广泛潜力。（图2）
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本研究开发了一种在室温下兼容多种功能基团的借氢C-烷基化方法，具有重要的理论和实际意义。首先，该方法在温和的条件下实现了高效的烷基化反应，避免了高温和苛刻碱性条件对催化剂和底物的破坏作用。这一突破将显著提高氢借用方法在有机合成中的应用潜力。此外，该方法的无氧条件要求进一步揭示了借氢反应中催化剂稳定性的关键因素，为未来设计更稳定和高效的催化体系提供了理论指导。
标题：Functional group tolerant hydrogen borrowing C-alkylation
作者：Elliot P. Bailey, Timothy J. Donohoe* & Martin D. Smith*
链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49249-2
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