J. Am. Chem. Soc. | 诱导脑细胞胞外蛋白靶向降解和转胞吞作用的双功能分子

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分享一篇发表在JACS上的文章，通讯作者是来自耶鲁大学化学系的David Spiegel和David McDonald，前者的研究方向是合成免疫学，后者的研究方向是小分子靶向蛋白质。


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靶向蛋白质降解 （Targeted Protein Degradation, TPD） 已成为治疗多种疾病的有效策略，目前TPD主要通过异双功能分子实现，例如利用泛素-蛋白酶体途径的PROTAC和利用内吞-溶酶体途径的LYTAC等。许多神经系统疾病和病变蛋白累积高度相关，但由于中枢神经系统的血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），此前的研究中难以实现对神经系统中的病变靶蛋白进行有效靶向降解。因此本文中作者提出了一种新的双功能小分子TransMoDEs，可以实现结合靶蛋白后协同跨越血脑屏障，并利用内吞-溶酶体系统对靶蛋白有效降解。
为了实现跨越血脑屏障的效果，作者采用了此前已报道的脑靶向肽 Angiopep-2，此前一般认为其脑靶向功能归因于与低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的相互作用。作者将Angiopep-2修饰为包含小分子配体的双功能分子TransMoDE，在优化了该分子的结构后，作者用模型蛋白链霉亲和素验证偶联生物素的TransMoDE可以实现靶蛋白的内吞，作者测试了不同细胞系，证实TransMoDEs 可以诱导脑内皮细胞、星形胶质细胞和成纤维细胞系中靶蛋白的降解。
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随后，作者通过共聚焦显微镜验证了链霉亲和素进入胞内可以被转运到溶酶体，且随时间推移被降解。作者还发现，TransMoDe转运进入胞内的过程并不是LRP1依赖性的，即很有可能Angiopep-2在细胞表面有多个受体，可能包括低密度脂蛋白受体家族、溶质载体家族转运蛋白等。
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最后，作者模拟了血脑屏障培养环境，使用在多孔膜上作为单层培养的 bEnd.3 细胞进行实验，该结构类似于蛋白质通过 BBB 的转吞作用时需经过的屏障结构。在TransMoDE存在的情况下，在 24 小时后观察到目标区室中的链霉亲和素信号明显增加，证实了该系统在跨越BBB进行转吞并靶向降解目标蛋白方面的潜力。
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总的来说，本文为细胞外蛋白的靶向降解提供了一种新方法，以期用于体内神经类疾病的治疗。
本文作者：FTY
责任编辑：LYC
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c13320
文章引用：DOI: 10.1021/jacs.3c13320




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