细菌表面的多糖参与细菌感染、免疫激活等多种生理和病理过程，其作为开发潜在的糖类药物分子受到了广泛的关注。然而，获得结构明确的多糖或相关活性寡糖仍然存在一定挑战性。痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）为革兰氏阳性菌，是一种寄居于人体皮肤表面的菌群，该细菌与皮肤痤疮炎症、术后植入物感染等疾病相关。研究发现灭活的痤疮丙酸杆菌可引发多种免疫调节效应，而其细胞壁多糖被认为在该效应中起到重要作用。

近日，中国科学院上海药物研究所李铁海研究员与康复大学于凡研究员合作，通过基于受体活性控制的立体汇聚式 [2+2+1] 策略，成功合成了痤疮丙酸杆菌C7细胞壁多糖中独特的五糖重复单元，免疫活性测试表明该五糖能以剂量依赖性的方式诱导促炎细胞因子TNF-α的释放。

该目标五糖结构复杂且合成难度大，包含两个稀有糖2,3-二乙酰氨基甘露糖醛酸（ManA2,3(NAc)₂）和四组1,2-cis-糖苷键。其中1,2-cis-半乳糖/葡萄糖糖苷键的构建利用了硅醚保护基的空间位阻效应以及醚的溶剂效应；β-ManA2,3(NAc)₂结构单元的构建最具挑战性，作者首先合成了2,3-二叠氮甘露糖醛酸糖基供体模块，实验探究发现通过增强糖基受体的反应活性，可提高糖基化反应的β立体选择性。随后，作者以立体控制的[2+2+1] 汇聚式策略合成了全保护五糖，同时采用“一锅法”策略简化了其合成步骤，并将还原端进行连接臂衍生化、脱保护得到目标五糖化合物 1。为进一步探究该多糖的活性结构域，作者采用相似的合成方法制备了相关的寡糖片段2-5。

最后，利用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测巨噬细胞（Raw 264.7）在化合物1-5的刺激下释放细胞因子TNF-α的量，结果表明五糖1能以剂量依赖性的方式诱导TNF-α的产生，表明该五糖是痤疮丙酸杆菌细胞壁多糖的重要活性结构域。

作者采用受体活性控制的汇聚式策略完成了目标化合物的合成，并对其活性结构域进行了探究。该工作进一步拓展了细菌寡糖的化学合成空间，可应用于合成含有1,2-cis-β-ManA2,3(NAc)₂ 、1,2-cis-α-半乳糖和1,2-cis-α-葡萄糖糖苷键的复杂寡糖或多糖，进而有利于开发基于糖类化合物的治疗药物和疫苗。