▲第一作者：Chao Zheng；通讯作者： Shu-Li You
通讯单位：State Key Laboratory of Organometallic Chemistry, Center for Excellence in Molecular Synthesis, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
论文DOI：10.1021/acs.accounts.0c00074
中国科学院上海有机化学研究所郑超副研究员、游书力研究员团队将理论计算与实验研究相结合，提出了催化不对称Pictet–Spengler反应的统一机理图景。在创新的机理认知指导下发展了手性螺环假吲哚类分子的对映选择性合成与可控转化反应，合成了具有结构新颖性与多样性的手性多环吲哚分子库。螺环假吲哚（Spiroindolenines）是一类广泛存在于马钱属、白坚木属和蕊木属生物碱的核心结构单元。长期以来，螺环假吲哚被认为是Pictet–Spengler反应中的重要中间体。然而关于催化不对称Pictet–Spengler反应的机理，特别是螺环假吲哚类中间体的形成及扩环迁移过程对Pictet–Spengler反应的立体化学的影响规律一直存在争议（图一）。描绘Pictet–Spengler反应的统一机理图景，发展螺环假吲哚类分子的对映选择性合成和可控转化方法，具有重要的学术意义和潜在的应用前景。▲图一 Pictet–Spengler反应的可能机理
本文系统总结了作者团队近十年来在手性螺环假吲哚类分子方面的研究进展。特别是以该类分子的对映选择性合成与可控转化为切入点深入研究了催化不对称Pictet–Spengler反应的机理，展示了机理研究与新反应设计之间相互启发、共同发展的过程。金属铱络合物催化的不对称烯丙基去芳构化反应被证明是合成手性螺环分子的重要方法（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2558-2573）。利用该类反应从吲哚衍生的烯丙基碳酸酯底物出发可以高对映选择性地合成多至三个手性中心的螺环假吲哚分子（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11418-11419; Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 1680-1683; 2017, 56, 15093-15097）。特别地，在底物中引入适当的含氮链接单元，研究人员首次实现了与一般Pictet–Spengler反应中间体具有相同骨架结构的手性五元氮杂螺环假吲哚分子的对映选择性合成（Chem. Sci. 2016, 7, 4453-4459）（图二）。▲图二 利用金属铱络合物催化不对称烯丙基去芳构化反应合成手性螺环假吲哚类分子
研究人员首次证实五元螺环假吲哚类分子在Brønsted酸催化下可以发生立体专一性的扩环迁移反应，生成手性四氢-β-咔啉或者四氢-β-咔唑类产物（Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 1680-1683）（图三）。密度泛函理论（DFT）计算证实迁移基团的电子性质对于迁移反应的立体化学产生重要影响（J. Org. Chem. 2013, 78, 4357-4365）。带正电荷的迁移基团与富电子的吲哚环之间的“三中心两电子”相互作用是实现立体专一性迁移反应的重要因素（图四）。Born–Oppenheimer分子动力学（BOMD）模拟首次揭示了螺环假吲哚物种可以借助动态学效应在数百飞秒的时间尺度内完成立体化学保持的扩环迁移；提出了分子内π-正离子相互作用对扩环迁移过程中分子体系几何结构和成键特征，以及Pictet–Spengler反应立体化学的影响规律（Chem 2018, 4, 1952-1966）。上述理论研究结果得到了一系列控制实验的验证。▲图四 螺环假吲哚类分子扩环迁移反应机理的理论研究
（3）Pictet–Spengler反应的统一机理图景研究人员根据对螺环假吲哚分子反应性质的认识，首次提出了Pictet–Spengler反应的统一机理图景（图五）。该机理图景包含两种极限反应机理模式，其中螺环假吲哚物种分别作为“产出型中间体”（Type I）或“非产出型中间体”（Type II）参与反应。特别地，在Type I极限机理模式下，螺环假吲哚中间体的形成是Pictet–Spengler反应的重要基元步骤，在形成螺环假吲哚中间体的过程中建立的立体化学信息可以有效传递到Pictet–Spengler反应产物中。从这两种极限机理模型出发，研究人员构建了面向一般催化不对称Pictet–Spengler反应的二维机理光谱。通过一组易得的能量参数定量刻画反应势能面的形状，可实现对任意给定催化不对称Pictet–Spengler反应机理的快速精准判读，为进一步发展高效催化不对称Pictet–Spengler反应提供了坚实的理论基础。▲图五 Pictet–Spengler反应的统一机理图景
研究人员进一步发展了多种基于螺环假吲哚分子的新型催化不对称转化反应，用以合成手性多环吲哚衍生物（图六至九）。通过向反应体系中加入强Brønsted酸催化剂，或者向反应前驱体中引入能够稳定正电荷的高活性迁移基团等方法可以促进螺环假吲哚物种发生迁移扩环反应，实现了含多个手性中心的四氢-β-咔啉衍生物和手性吲哚并七元环分子的不对称合成。所得产物结构存在于一类MRSA-丙酮酸激酶抑制剂中（Chem. Sci. 2016, 7, 4453-4459; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 15093-15097）。▲图六 通过促进扩环迁移反应实现多环吲哚衍生物的不对称合成
通过向吲哚C2位引入取代基等方式抑制迁移扩环反应，利用铱络合物催化或者手性磷酸催化的反应制备稳定的手性螺环假吲哚类分子，并实现了具有复杂笼状结构的螺环假吲哚并奎宁环类衍生物的高效不对称合成（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 14146-14149; Org. Lett. 2017, 19, 762-765; CCS Chem. 2019, 1, 106-116）。▲图七 通过抑制扩环迁移反应实现螺环假吲哚类分子的不对称合成
通过向反应体系中引入外源亲核试剂，或者向反应前驱体中引入内源亲核位点等方法，诱导现场生成的螺环假吲哚物种发生逆Mannich反应开环，并亲核捕获亚铵正离子单元，实现了一系列手性色胺衍生物、吲哚并中环衍生物和多取代吡咯烷衍生物的催化不对称合成（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 14146-14149; 2019, 58, 1158-1162; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5793-5796）。▲图八 通过逆Mannich反应启动的螺环假吲哚物种的不对称转化
此外利用带有二氢吡啶侧链的吲哚衍生物为前体，实现了手性磷酸催化的不对称Pictet–Spengler反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 7440-7443）。并在添加Hantzsch酯作为外源亲核试剂的条件下，利用中断的Pictet–Spengler反应实现了手性四环吲哚啉衍生物的高效不对称合成（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 2653-2656）。▲图九 带有二氢吡啶侧链的吲哚衍生物的（中断的）不对称Pictet–Spengler反应
本文系统总结了郑超副研究员、游书力研究员团队在螺环假吲哚类分子的对映选择性合成与可控转化方面的研究成果。理论计算与实验研究共同揭示了不对称Pictet–Spengler反应的统一机理图景。在创新的机理认知指导下发展了一系列手性多环吲哚分子的催化不对称成合成方法，为推动有机合成反应的发展走向“理性设计”提供了有益的借鉴。致谢：衷心感谢科技部、国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市科委对本项工作的资助。
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