过去四十年来，人们在不对称催化领域已然取得了显著进展。已经开发出了多种方法来构建含有单个立体中心的手性分子。此外，构建含有1,2-相邻立体中心的分子，包括那些不利的非对映异构体的对映选择性和非对映选择性反应也已实现。然而，通过单一催化剂在一个催化循环中同时构建1,3-非相邻立体中心的高对映选择性和非对映选择性反应仍然是一项重大挑战，特别是对于不在同一个环中的1,3-立体中心的非环状产物或环状产物。（图1a）

        为了应对这一挑战，Carreira及其同事在2013年引入了立体异构双重催化的概念，这是一种巧妙的策略，可以从同一组原料中构建一整套立体异构体产物。在这种策略中，两种不同的手性催化剂同时激活两种底物并独立控制生成的两个立体中心的形成。（图1b）然而，新的双催化系统的开发通常需要克服多种催化剂和试剂的不兼容性问题，并精确安排所有单个过程，这大大限制了反应类型及其相应产物的种类。（图1c）

图片来源：JACS

        在过去的几十年中，镍催化的还原交叉偶联反应取得了迅猛发展，这种策略可以偶联多种含有不同官能团的C(sp³)和C(sp²)电亲核试剂，而无需预先制备反应性的有机金属试剂，并且已经成为对映选择性偶联C(sp³)电亲核试剂的有力手段。（图2a）本研究首先选择N-(2-溴苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺作为模型底物，评估其与不同的二级烷基电亲核试剂的环化/交叉偶联反应条件。在优化条件下，利用NiBr₂(DME)、Ming-Phos配体和锌粉，在THF中进行反应，成功地获得了目标氧吲哚产物。

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       本研究通过镍催化还原环化/交叉偶联反应，成功实现1,3-非相邻立体中心的对映选择性和非对映选择性的构建。（图2c）这一方法主要解决了烯烃环化/双官能团化中剩余的立体化学挑战。使用Ming-Phos作为配体，可以从烯烃连接的芳基溴化物和α-溴酰胺中获得含有1,3-非相邻立体中心的多样化的氧吲哚，且具有高水平的对映选择性和非对映选择性。机理实验和密度泛函理论计算表明，镁盐在控制非对映选择性中起关键作用。此外，使用Ph-Phox作为配体，从同一组起始材料中构建了另一组互补的立体异构体产物。

       本研究成功实现了通过镍催化的还原环化/交叉偶联反应，构建1,3-非相邻立体中心。这一方法不仅克服了烯烃还原双功能化中剩余的主要立体化学挑战，还通过使用Ming-Phos配体，获得了多样化的氧吲哚，且具有高水平的对映选择性和非对映选择性。研究表明，镁盐在控制非对映选择性中起关键作用。此外，使用Ph-Phox配体，还构建了另一组互补的立体异构体产物。

        这些发现为在药物化学中精确构建含有多个立体中心的复杂分子提供了新的策略和方法。通过进一步优化和扩展这一反应体系，可以在药物研发中实现更多具有生物活性的复杂分子的合成，促进新药的开发。此外，本研究还展示了通过调整手性配体实现立体差异合成的可行性，为立体化学控制提供了新的视角。

标题：Ligand-Controlled Nickel-Catalyzed Stereodivergent Construction of 1,3-Nonadjacent Stereocenters

作者：Qi Pan, Kuai Wang, Weipeng Xu, Yuqi Ai, Yuanyuan Ping, Chuhan Liu, Minyan Wang*, Junliang Zhang*, and Wangqing Kong*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c03745