JACS：德国马普所开发新型C-N交叉偶联反应

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    Pd或Cu催化的芳基（拟）卤化物和氮亲核试剂的交叉偶联构是构建芳基C-N键最常用的方法（Scheme 1）。但是这种方法需要使用预官能化的芳烃，而实现芳烃高位点选择性卤化是非常困难的。在过去几年中，化学家已经开发了几种不需要预官能化直接形成芳基C-N键的方法，比如通过氨基自由基阳离子、亚氨基自由基和吡啶鎓自由基阳离子实现C-H胺化。但是，这种芳烃直接胺化反应通常仅限于单个或少量氮源，底物范围和选择性也非常有限。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）


近日，德国马克斯-普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授等人首次证明了芳基噻蒽鎓盐可与N-亲核试剂发生交叉偶联。这种芳基噻蒽鎓盐可以通过芳基C-H键的位点选择性官能化来获得，为后期引入C-N键提供了其它方法无法企及的高选择性。基于氮的碱性和亲核性，以及芳基噻蒽鎓盐对强碱的有限耐受性，作者开发了四种不同的C-N偶联反应条件，包括两种钯催化方法以及两种光、铜协同催化的方法，可适用于不同的氮基亲核试剂，大大拓宽了底物范围（Scheme 2）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07323）。


 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）


作者发现，两种Pd催化的方法能够很好的适用于无空间位阻的芳基噻蒽鎓盐，其中方法A适用于环状和非环状仲胺，方法B适用于芳胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲（Table 1）。反应可以耐受酯（2，3）、缩醛（4）和酰胺（8a，9）等官能团，杂芳烃也可以发生偶联（7）。Cu介导的方法C和D适用于唑类、酰亚胺、吡啶酮和叠氮化物以及烷基胺，这两种方法对空间位阻不太敏感，可以耐受邻位取代基（例如12，13，16）。酯（11）、烯烃（12）和芳基溴化物（13，22）在光催化条件下都是可以耐受的。但是光催化的方法不能为非常富电子的芳烃如儿茶酚衍生物提供可分离的C-N偶联产物，作者认为可能是由于最初形成的偶联产物发生了氧化和随后的分解。


 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）


另外，作者开发的所有方法均可应用于芳基噻蒽鎓盐（TT）和芳基四氟噻蒽鎓盐（TFT）。在光氧化还原催化中，两种衍生物的表现相似，而在Pd催化的方法中，以芳基噻蒽鎓盐为原料能得到更高的产率。方法C和D在所有情况下底物都可以完全转换。但并非所有芳烃都可以任意转化为噻蒽鎓盐或四氟噻蒽鎓盐。例如，士的宁不能转化为噻蒽鎓盐但可以转化为四氟噻蒽鎓盐。相反，吲哚美辛甲酯能转化为噻蒽鎓盐，而不能转化为四氟噻蒽鎓盐。


最后，作者展示了该方法在后期多样化修饰中的应用（Scheme 3），氟比洛芬甲酯衍生的噻蒽鎓盐（TT-25）能够与不同的N-亲核试剂通过四种方法进行偶联 ，实验证明这些方法可以相互补充，从而为复杂小分子的后期多样化提供了一种可行的方式。


（来源：J. Am. Chem. Soc.）


结语：德国马克斯-普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授等人开发了芳基噻蒽鎓盐的第一个C-N交叉偶联反应。通过四种不同方法能够使广泛的N-亲核试剂发生交叉偶联，包括烷基和芳基胺以及含N的杂环。该方法可用于复杂分子的后修饰，为实现分子多样性提供新机会。



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