推荐一篇发表在CCB上的文章Behavioral control through the direct, focal silencing of neuronal activity，文章的通讯作者是来自斯坦福大学的J. Du Bois教授、来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Christopher D. Makinson教授以及来自威斯康星大学麦迪逊分校的David E. Ehrlich教授。

神经元的选择性控制对研究神经生物学问题有重要意义，然而，没有一种直接作用于电压门控钠通道(NavS)，即负责动作电位(AP)产生和传递的蛋白质。现有的光遗传学操作方法，依赖于外源离子通道的表达，这些通道会干扰内源电流，从而产生电输出的净变化。光化学方法利用光脱除基团封闭小分子试剂的活性，通过光照脱笼后与通道蛋白相互作用，从而直接控制对应的通道蛋白，而不影响蛋白表达量和本底信号。

本文中作者开发了一种小分子工具实现光化学操纵体外和体内的AP，直接靶向内源性NavS来阻止AP的启动。研究者们使用石蛤毒素(STX)，一种天然存在的麻痹剂，通过硝基苯衍生的光脱除基团保护。首先作者合成了一系列带有不同光保护基团的STX，并对脱笼效率和光照前后的活性变化进行了测试。结果表明，带有双羧酸基团的STX-bpc具有着更高的光脱笼效率和更低的本底活性。将封闭活性的STX-bpc暴露在短暂(5 ms)的光脉冲下，可以快速释放一种有效的STX衍生物，并在空间上瞬时精确地阻断电压门控钠通道(NaVs)。

随后，研究者们证明了STX-bpc在哺乳动物神经元和脑切片中操纵动作电位的功效。在体外和切片中均取得了良好的效果后，研究者们尝试利用STX-bpc来操纵幼虫斑马鱼的感觉诱发游泳。他们在斑马鱼的后脑室用注射STX-bpc，并进行光照，发现斑马鱼因外界刺激诱发的游泳反应完全消失。当他们只在一侧注入STX-bpc并光照后，发现斑马鱼也只有一侧肢体的游泳反应消失，证明了该试剂在沉默神经活动方面的有效性和选择性。

综上，作者开发了基于光保护STX-bpc的神经沉默方法。该方法具有侵入性、可逆的、时空精确的优势，并且不需要遗传操作，不影响本底信号强度，因此有利于神经生物学问题的比较研究。

本文作者：GZH

责任编辑：LYC

原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945624001314

文章引用：10.1016/j.chembiol.2024.04.003