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Computational Design of Cyclic Peptide Inhibitors of a Bacterial Membrane Lipoprotein Peptidase”，本文的通讯作者是来自华盛顿大学生物化学系的David Baker教授，他在蛋白设计领域有着卓越的贡献；来自都柏林三一学院医学院和生物化学与免疫学学院的Martin Caffrey教授、Eoin M. Scanlan教授和Joan A. Geoghegan教授，他们分别研究膜蛋白、有机合成和抑制剂；来自贝尔法斯特女王大学化学与化学工程学院的Stephen A Cochrane教授，他主要研究有机合成和化学生物学。本文中作者利用计算设计的方法开发了细菌膜脂蛋白肽酶的环肽抑制剂。抗生素耐药性对公共健康构成重大威胁，因此，开发新型抗生素具有重要意义。由于传统的抗生素开发流程成药概率很低，大大增加了研发成本，因此迫切需要更有效的工具开发稳定有效的候选药物。细菌脂蛋白生物合成途径是有吸引力的抗菌靶标，其中脂蛋白信号肽酶II（LspA）对细菌活力至关重要。天然产物球霉素globomycin可以抑制该酶，诱导细菌死亡，使之成为针对多重耐药性的新兴靶点。球霉素是六残基环肽，并掺入3-羟基-2-甲基壬酸。该化合物稳定性差、合成困难，限制了其在临床上的应用。此前，研究者已经开发了用于环肽的通用计算方法，可以计算大环肽采用的稳定结构，通过确定结构为理性药物设计、文库选择奠定基础；可以采取合适的氢键相互作用实现系统的膜渗透性。（2017 Science；2022 Cell）本文中利用这种计算方法生成球霉素的从头环肽类似物，用稳定的酰胺键代替不稳定的酯键。第一轮计算得到10种化合物（G1系列），它们均保留了球霉素的残基，但使用酰胺键代替酯键，且存在构型差异。在体外用FRET检测对 LspA的抑制，并以表现最佳的两个化合物为基础进行第二轮计算。主要研究了N-烷基的影响。选择不同的碳链长度，共得出6种化合物（G2系列），其中G2a、G2d有最好的效果，IC50分别为304±62和157±25 nM，这说明更长的碳链、更疏水的氨基酸（Ala）增强了效力。最后作者在几种活菌中，将计算得到的环肽与球霉素进行比较，发现它们有相似的最低抑制浓度，展现了从头多肽设计在对抗耐药菌中的应用。文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00076原文引用：DOI: 10.1021/acschembio.4c00076
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