三维电子衍射（3D ED），亦称为微晶电子衍射（Micro ED），是一种通过电子显微镜解析晶体结构的技术。该方法通过对微小晶体样品进行电子衍射实验，能够获得高分辨率的三维晶体结构信息。相较于传统的X射线晶体学，三维电子衍射技术对样品尺寸的要求更为宽松，可分析纳米至亚纳米尺度的晶体，极适用于难以获取大尺寸晶体的样本。近年来，该技术已成为晶体结构解析领域的一大突破，尤其在生物大分子结构、无机材料及有机小分子结构的解析方面展现出巨大潜力。然而，传统三维电子衍射的数据采集过程耗时且需手动进行样品选择、数据收集与结构解析，难以实现高通量分析。

最近，瑞典斯德哥尔摩大学的徐弘毅研究员与中山大学药学院的陆明副教授合作，以临床抗真菌药物灰黄霉素（GSF）作为研究对象，运用自动化三维电子衍射技术，在无需人工干预的条件下，从多相混合的熔体结晶样品中自动筛选出230多个纳米级单晶，并在两天内完成数据收集与113个单晶结构的解析。这些结构显示：样品中存在六种不同晶相，包括四种GSF无水晶型和两种GSF-聚乙二醇包合物晶型，其中一种包合物展现了新的晶体结构（图1）。这是迄今为止第二个被发现具有多种晶体结构的药物-聚合物包合物。

药物-聚合物包合物是一种新型多组分药物固态形式，其中药物分子作为客体分布在3-6 Å的多孔框架结构中，而直链药用聚合物作为客体贯穿于孔洞中，形成隧道型结构。聚合物辅料的亲/疏水性可调节药物的释放速率。两种灰黄霉素-聚乙二醇包合物多晶型的结构解析从分子层面揭示了分子间作用力对包合物物理稳定性的影响——尽管两种包合物的结构极为相似（图2），但堆积方式的微小差异导致C-H…π键的数目及强度不同（图3），进而使二者具有截然不同的物理稳定性，提示可通过晶型选择调控药物-聚合物包合物的理化性质。

该研究展现了自动三维电子衍射技术在高通量分析复杂样品晶体结构中的显著优势，为多相混合固态样品的晶相鉴定提供了新的策略，预计将在药物设计和新材料开发等领域发挥重要作用。