推荐一篇发表在Adv. Sci.上的论文，题目为“Cysteine-Specific Multifaceted Bioconjugation of Peptides nd Proteins Using 5-Substituted 1,2,3-Triazines”，通讯作者是中国医学科学院药物研究所的王锐院士和兰州大学孙旺盛教授，王锐院士是药物化学与多肽药物的专家，孙旺盛教授的研究方向主要是多肽药物化学与药理学、创新多肽药物发现。

肽和蛋白质的化学修饰对生物分子工程和药物发现产生广泛影响，其中半胱氨酸因为具有较高的亲核性、较低的氧化还原电位和较低的丰度，为肽和蛋白的化学偶联策略提供了丰富的解决方案。经典策略包括碘乙酰胺的亲核取代，马来酰亚胺衍生物的Michael加成，二硫键交换反应，与活化的杂环芳香化合物反应、通过光催化的反应等。此外还有一些新的方法被报道和应用，例如在功能化过程中能够产生新的正交基团用于二次标记，Waser小组利用EBX与半胱氨酸之间的反应生成稳定的高价碘结合物，然后通过重金属催化实现生物偶联，类似的策略也实现了赖氨酸的有效标记。尽管取得了这些进展，但对于简单、高效的方法仍有持续需求。

在这项研究中,作者介绍了一种新颖的方法,利用5位多功能取代的1,2,3-三嗪衍生物实现针对含半胱氨酸的肽和蛋白质的多方位生物偶联。1,2,3-三嗪具有高亲电性，可以与一级胺、二级胺和硫醇反应生成醛，生成的醛基在酸性或中性条件下与肼发生反应，可以作为生物正交手柄用于二次标记。首先作者对反应进行了优化，可以实现生物相容性的半胱氨酸选择性的高效修饰。另外，作者还探索了含有半胱氨酸肽的修饰肽的底物范围，结果表明含有亲核性氨基酸的肽都展现了良好的耐受性。

作者将具有不同官能团的三嗪化合物与不同长度的肽进行反应，产生多种肽的偶联物，包括荧光染料、PEG、生物素、生物正交基团等多种修饰的偶联物。此外，作者还将新产生的醛基作为新的生物正交手柄，通过一锅反应实现肽段或蛋白的多重官能团化。进一步地，作者设计并合成了一种双三嗪化合物，通过一个连接臂连接两个三嗪基团用于合成环肽、肽段的二聚化、肽段与小分子毒素的偶联等。

作者将具有不同官能团的三嗪化合物与不同长度的肽进行反应，产生多种肽的偶联物，包括荧光染料、PEG、生物素、生物正交基团等多种修饰的偶联物。此外，作者还将新产生的醛基作为新的生物正交手柄，通过一锅反应实现肽段或蛋白的多重官能团化。进一步地，作者设计并合成了一种双三嗪化合物，通过一个连接臂连接两个三嗪基团用于合成环肽、肽段的二聚化、肽段与小分子毒素的偶联等。

总之，这项工作开发了一种半胱氨酸选择性修饰的综合平台,为基于肽的药物开发、蛋白质偶联和化学生物学研究开辟了新途径。