doi号：10.1021/jacs.3c12043

对映性胺广泛分布于天然产物、药物分子、金属配体以及多种化学品中。因此，手性胺的合成已经付出了相当大的努力，取得了多种成功方案的发展。其中，易得的脂肪族胺的α-C-H不对称官能团化已成为获得手性胺的最有效和最经济的方法之一。传统方法主要依赖于烷基胺的直接对映选择性α-锂化，然后发生亲核加成，或者过渡金属催化立体选择性交叉偶联。然而，这些方法大大依赖于活性烷基锂试剂的使用以及需要反应量的手性配体。这些反应基本通过离子途径进行。因此，多种催化模式的发展，如自由基反应，以及具有邻位中心的手性胺的合成仍然具有重大的挑战。

自由基参与的α-氨基C(sp³)-H官能团化作为一个有效合成手段发展迅速。通过利用光氧化还原催化剂，惰性α-氨基C(sp³)-H键可以在温和条件下发生断裂，产生活性烷基自由基中间体，随后通过自由基加成或者金属催化交叉偶联产生新的键。这些研究以有效、经济和可持续的方式简化了胺的合成。然而，α-氨基C(sp³)-H的不对称自由基官能团化的类似反应仍然处于早期状态，只有几个的方法采用了有机催化或者Ni催化不对称交叉偶联。而且，这些方法都只建立了一个立体中心。另一方面，通过自由基策略的羰基化合物的不对称催化加成与已知报道的机理不同，补充了通过离子途径的α-氨基C(sp³)-H官能团化。然而，实施这样的策略仍然是一个艰巨的挑战，主要由于烷基自由基对羰基化合物的直接加成在热力学上不利以及相关立体选择性难以控制。

基于之前的研究，西湖大学王兆彬教授课题组预计光氧化还原、氢原子转移(HAT)和铬催化的协同作用可能导致羰基化合物的不对称α-氨基C-H加成。光氧化还原参与的HAT裂解惰性C(sp³) -H键，生成活性α-氨基自由基。随后，手性铬(II)配合物对醛的自由基加成促进了对映体富集β-氨基醇的有效合成。在此，作者描述了在温和条件下，通过一种新的协同三催化方法，广泛使用的N -磺酰基苄胺与醛的不对称α-C-H加成。

作者首先对条件进行了优化。作者对溶剂、配体、反应时间、当量都进行了筛选。控制实验也证明了，光催化剂、奎宁环、铬盐、手性配体、光源对反应的顺利发生都至关重要。其他N取代的苄胺都无法产生相应产物，表明了-Tf取代的重要性。

作者接着对底物进行了拓展。广泛的芳香族和α，β-不饱和化合物都可以发生反应，产率在适中到较好，具有高非对映选择性和对映选择性。多种官能团，包括吸电子基、给电子基、位阻基团、杂环都可以得到相应产物。

多种官能团的脂肪族醛都可以得到相应的产物。作者也进行了连续手性中心的构建，都可以顺利完成。

多种取代的N取代，包括富电子以及缺电子的苄胺都可以发生相应反应，杂环也可以发生反应，并具有良好的非对映选择性以及对映选择性。但是脂肪族N取代胺未得到相应产物。

为了表明反应的可使用性，作者进行了克级反应，以及合成了一些天然产物。

作者接着进行了机理探究。自由基捕获实验和自由基钟实验表明，反应过程涉及到自由基，并可能发生HAT过程。Stern-Volmer猝灭实验表明，猝灭激发态光催化剂的是奎宁环，而不是N-苄基三氟酰胺。此外，奎宁环和N -苄基三氟酰胺的结合并没有提高淬灭效率。这些结果表明α-氨基自由基的形成是通过HAT而不是连续的氧化和去质子化过程。作者同样也进行了KIE实验以及作了Hammit曲线。通过综合DFT计算说明了不对称加成的立体化学控制模型。高立体选择性是由于奎宁环和双恶唑啉配体的位阻作用。然而，考虑到这种催化系统的复杂性，绝速步是难以捉摸的。

基于以上实验，作者提出了相应的机理。

综上所述，作者描述了一种前所未有的N-磺酰胺对醛的不对称α-C-H加成，过程使用光氧化还原，HAT和铬三重催化。该方法能够有效地合成多种具有重要合成和生物用途的手性β-氨基醇衍生物。