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本研究从Aspergillus rugulosus MST-FP2007的基因组中鉴定出了固醇O-酰转移酶抑制剂Helvamide的生物合成基因簇(hvm)。在A nidulans中异源表达hvm基因簇,产生了一种先前未报道的类似物Helvamide B。通过实验表明,α-酮戊二酸依赖性氧化酶Hvm1催化1的分子内环化反应生成Helvamide B。另外,研究者们还发现与hancockiamides和helvamides相关的生物合成途径受到单模块非核糖体肽合成酶的底物选择性控制。
图片来源:OL
Piperazine是一种被广泛认可的药物发现和开发的重要结构基础。Aspergillus属真菌是piperazine的丰富生产者,特别是来源于L-苯丙氨酸的苯丙酰基哌嗪。本研究关注的Helvamide作为一种固醇O-酰转移酶抑制剂,在真菌中具有重要的生物活性。本文通过对A. rugulosus MST-FP2007的基因组进行分析,发现了Helvamide的生物合成基因簇hvm,并对其中关键的氧化酶Hvm1进行了功能研究。
研究者们使用了在jasminerice上培养A. rugulosus MST-FP2007来获得Helvamide。通过乙酸乙酯提取及多级色谱分离得到纯净的化合物,并通过核磁共振等技术对其结构进行表征。同时,利用异源表达技术在A. nidulans中表达hvm基因簇,从而获得Helvamide的类似物Helvamide B。通过实验验证了Hvm1的功能,揭示了其在Helvamide生物合成途径中的作用。另外,还发现单模块非核糖体肽合成酶在相关生物合成途径中的底物选择性对产物的结构具有重要影响。
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本研究成功鉴定了Helvamide的生物合成基因簇hvm,并功能性地解析了其中的关键酶Hvm1。这一发现不仅有助于理解Helvamide的生物合成机制,也为进一步探索相关化合物的生物合成途径提供了新的思路。未来,可以通过进一步的实验研究探索Hvm1的催化机制以及其在其他类似化合物的合成中的作用,从而拓展对这类化合物的认识。
标题:Heterologous Biosynthesis of the Sterol O-Acyltransferase Inhibitor Helvamide Unveils an α-Ketoglutarate-Dependent Cross-Linking Oxygenase
作者:Rui Wang, Jia-jing Liang, Wencong Yang, Daniel Vuong, John A. Kalaitzis, Alastair E. Lacey, Ernest Lacey, Andrew M. Piggott, Yit-Heng Chooi*, and Hang Li*
链接:https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c04310
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