烷基烯基醚是一类重要的药物活性基团，也常用作为合成子应用于有机小分子和高分子化合物的合成（图1A）。虽然烷基烯基醚在新合成策略的发展和潜在药物分子的设计中起到了重要作用，但是高取代烷基烯基醚的合成方法发展不充分，因此限制了其在合成中的进一步的应用。目前，合成高取代烷基烯基醚的策略主要有：Heck芳基化反应，在温和条件下以高区域选择性（α/β）和一定的立体选择性（Z/E）制备二取代或三取代烷基烯基醚（图1B，左）；从炔基醚出发的顺式氢/碳化策略，以高区域和立体选择性合成三取代烷基烯基醚（图1B，右）；通过高价碘试剂和端炔的反式碘/烷氧基化反应，以高区域和立体选择性合成含碘全取代烷基烯基醚，其碘官能团也能被进一步转化为多种多样的其它官能团（图1C）。可以看出，高取代（特别是全取代）烷基烯基醚的合成是一个较大的挑战，并且现有策略一直受限于不够理想的区域选择性或特殊的起始原料，因此开发一种从简单原料出发模块化合成构型专一的全取代烷基烯基醚的新策略具有重要意义。

近日，四川大学夏莹课题组发现Cu（铜）可以作为双功能的催化剂，催化偕二氟环丙烷CF₂基团的化学选择性和区域选择性双官能化（图1D）。具体而言，Cu能够作为路易斯酸活化偕二氟环丙烷中CF₂基团的两个C-F键，也能作为过渡金属催化一个O-H亲核试剂和一个C-H亲核试剂与CF₂基团发生有序的C-O键和C-C键形成，得到高取代环丙基Cu中间体（图1D，i）。该中间体经历一种新的开环过程（C1-C3键断裂），最终产生全取代的构型单一的烷基烯基醚（图1D，ii）。此反应产生的甲基取代烯基醚还可以实现其甲基基团的进一步转化（图1D，iii）。

通过对反应条件的优化，作者发现苯基取代的偕二氟环丙烷、醇（或者醇钠）和端基炔烃在Cu为催化剂和叔丁醇钠作碱的条件下能够以89%的产率得到模块化合成的全取代烷基烯基醚产物4a，并在此最佳条件下探索了这个反应的底物范围（图2）。作者首先考察了偕二氟环丙烷底物的官能团兼容性，发现无论是中性取代基、给电子基和拉电子基都能很好地兼容，甚至邻/间/对位的卤素取代的苯基、多取代苯基、稠芳基和烯基都能被很好地兼容。值得一提的是，当使用2，3-二苯基偕二氟环丙烷时，没有观察到预期的烷基烯基醚产物，而是得到了双键发生移位的烯丙基醚（4r）。同样的，广泛的官能团兼容性同样适合于多种多样的端基炔，均能以令人满意的产率得到预期的产物。反应的底物范围还可以进一步拓展到不同的醇，包括一级、二级甚至三级醇，以中等到较高产率得到多样化的烷基烯基醚产物。同时，作者也发现部分底物在当前反应条件下不能产生预期的产物，如烷基偕二氟环丙烷、2，2-二取代偕二氟环丙烷和苯酚。随后，作者通过单晶衍射实验对产物的结构进行了进一步的确认（5n）。

作者进一步发现，这个反应也能应用于其它的C-H亲核试剂，如多氟苯（图3）。同样的，对于多氟苯底物，多种取代基也能被很好的兼容并得到1，2-二芳基的全取代烷基烯基醚产物。值得注意的是，当使用五氟苯时，得到的烯基醚产物中五氟苯基上对位的F原子进一步被叔丁氧基取代，最终得到8n。类似的，这些产物的结构被单晶衍射实验所确认（8m）。

紧接着，作者考察了这种全取代烷基烯基醚产物在有机合成中的实用性（图4）。首先，作者发现这一反应能直接在烯基醚结构中引入生物活性结构的片段；也能被放大到克级规模且Cu的催化循环数（TON）达到了4000；通过水解也能得到高取代的炔基酮。此外，通过溴化反应能使烷基烯基醚产物转化为α-Br取带的炔基酮；使用邻位金属化（DoM）策略则能顺利地转化甲基基团为烷氧基烯丙基负离子与Li的络合物，并与亲电试剂发生进一步的反应。对于含有TIPS保护的炔基产物则能通过脱保护（TIPS）得到端位炔烃，发生催化硼/氢化得到1，3-二烯基硼酯并能被进一步脱硼质子化最终得到烯基取代的全取代烯基醚（富电子的1，3-二烯）；而通过经典的Click反应则能得到含有三氮唑基团的全取代烷基烯基醚。

最后，作者通过一系列机理实验，包括考察Cu作为路易斯酸参与C-F键的活化、转化和捕捉可能的环丙烯基醚中间体和排除可能的环丙基炔中间体，提出了可能的反应机理（图5）。首先，在Cu作为路易斯酸活化偕二氟环丙烷的C-F键（I）且在碱的协助下脱去一分子HF，并得到Cu配位的氟代环丙烯中间体II，被烷氧基阴离子进攻后得到中间体III，随即发生β-F消除得到Cu配位的烷氧基环丙烯中间体IV。紧接着，中间体IV与亲核试剂形成新的C-C键并产生高取代的环丙基Cu金属物种V。该过程中，亲核试剂从Cu配位的中间体IV背面（相对于Cu）进攻烷氧基环丙烯，得到Cu与亲核试剂分别处于环丙烷平面两侧的中间体V，随即经历立体专一性地开环过程（VI）后得到烷氧基烯丙基Cu中间体VII，质子解后得到最终的全取代烷基烯基醚产物。

综上所述，作者发展了一种Cu催化偕二氟环丙烷CF2基团双官能团化和开环反应，提出了一种从简单的化学原料出发模块化地合成单一构型的全取代烷基烯基醚的新策略。此策略成功的关键是使用了双功能性的Cu催化剂，能同时作为路易斯酸催化C-F键断裂和过渡金属催化C-O/C-C键形成。该催化剂不仅参与了多个惰性键（两个C-F键和一个C-C键）的断裂和新的C-O/C-C键的形成；还展现出很高的催化效率，即旧键有序断裂和新键有序形成而且催化循环数达到了4000。而从合成化学的角度来看，此策略能够合成传统方法难以企及的构型专一的全取代烷基烯基醚，不仅具有广泛的底物范围，并且这些得到烯基醚易于发生进一步转化，在有机合成中具有良好的应用前景。