3-去氧-ᴅ-甘露-辛酮糖酸（Kdo）广泛存在于细菌脂多糖及荚膜多糖，对维持细菌细胞壁及外膜的完整性具有重要作用。然而由于其结构的特殊性，使得目前Kdo糖基化具有诸多难点与挑战（易消除、难以控制选择性、反应活性低）。若能实现Kdo糖苷的高效率、高选择性合成，将为抗菌疫苗及新型抗生素的开发带来新的选择。

近日，北京大学药学院的李中军教授团队通过3位硫醚取代Kdo糖基供体的设计及构建，实现了一系列Kdo α糖苷的高效合成。

首先作者进行了反应机理的设计。作者推测，当Kdo的3位引入硫醚作为取代基时，糖基供体活化后会产生三元环硫正离子中间体，进而屏蔽糖环的β面，使得亲核试剂只能从α面进攻，从而实现单一立体选择性。此外，硫醚的引入也可以在抑制消除副反应的同时显著提高供体的反应活性。作者选用了在糖固相合成中应用广泛的亚磷酸二乙酯作为离去基，进行后续反应的尝试。

作者探索了该供体在Kdo糖苷合成中的应用性。底物拓展结果表明，该供体与伯仲叔羟基的生物活性分子受体、酚羟基受体、硫醇受体及伯仲羟基的糖基受体反应，均能以高产率（79-98%）和单一α立体选择性得到目标糖苷。此外，该方法证明了供体与硫苷具有正交性，为含Kdo寡糖的一釜合成奠定基础。而后对于大部分糖苷产物，均可通过自由基还原反应将引入的硫醚高效脱除。

在此基础上，作者完成了幽门螺杆菌LPS三糖及鲍曼不动杆菌LPS三糖的合成，证明了本方法在复杂底物下的适用性。其中鲍曼不动杆菌LPS三糖已被证明可作为潜在的用于开发针对鲍曼不动杆菌的诊断工具和疫苗的最小表位（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204420）。本文作者将该三糖的合成路线进一步缩短与优化，为该三糖的合成及应用提供了新选择。

在鲍曼不动杆菌LPS三糖的基础上，作者在核心Kdo的7,8位各引入了一个Kdo分子，实现了高分枝Kdo五糖的全合成。该分子的成功合成，证明本供体在低活性受体的糖基化反应方面具有重要的潜力。

最后，作者通过DFT计算证明了本方法的立体选择性来源于三元环硫正中间体的形成，而后通过竞争实验证明3位硫醚的引入可有效抑制消除副反应，并提高供体的反应活性。该工作为含Kdo复杂寡糖的合成提供了新思路，也为含Kdo寡糖库的构建提供了方法基础。