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近年来,16β-甲基糖皮质激素(如倍他米松二丙酸酯、氯倍他索丙酸酯和倍氯米松二丙酸酯)在治疗各种皮肤疾病和呼吸道感染中发挥着重要作用。然而,当前这些化合物的合成过程复杂且成本高昂,迫切需要开发更高效、经济的合成方法。
陈芬儿院士团队通过结合化学催化和生物催化,设计、发展了一条创新合成路线,实现了将常见、易得原料高效地转化为上述药物。该路线的关键反应包括锰催化的氧化-还原水合反应、生物催化的Δ1-脱氢化反应以及基于连续流合成技术的水溴环化反应。这些方法的结合使用大幅提高了合成效率和产率。 研究团队首先采用锰催化的方法在甾体药物分子的17位引入羟基的同时,构建了两个关键的立体中心。并且,还对锰催化的氧化-还原水合反应在甾体底物以及非甾体底物中做了拓展,均以较高的dr值得到目标产物。此外,还对该反应开展了连续流合成研究,最终仅以2.5分钟便完成了由α,β-不饱和酮底物7a到产物6a的转化。 接着,采用特别设计的生物催化剂,在甾体分子的1,2位引入双键,该结构修饰对于药物的活性至关重要。 最后,采用连续流化学通过水溴环化反应对底物5a进行环氧化研究,仅用15分钟就能通过环氧化反应获得环氧化合物15,有效地提高了反应的安全性和可扩展性。以化合物15为关键中间体,完成了倍他米松二丙酸酯、氯倍他索丙酸酯和倍氯米松二丙酸酯的合成。 整个合成过程不仅提高了产率,还减少了步骤和所需的试剂。这项研究成功地通过化学和生物催化的结合使用,实现了从常见原料到关键皮质类固醇药物的高效转化,为16β-甲基糖皮质激素的高效合成奠定了基础。 论文信息 Divergent Chemo- and Biocatalytic Route to 16β-Methylcorticoids: Asymmetric Synthesis of Betamethasone Dipropionate, Clobetasol Propionate, and Beclomethasone Dipropionate Jianhai Wei, Yajiao Zhang, Minjie Liu, Dr. Yingtang Ning, Dr. Yiran Cao, Prof. Dr. Fen-Er Chen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202313952
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