T-型钙通道（T-type Calcium Channels，TTCCs；Ca_v3.1-3.3），是具有特殊生理功能的电压门控钙通道，也是疼痛、癫痫及震颤症等药物研发的重要靶点。目前，针对TTCCs的小分子药物研发尚需推进，一个待突破的重要方向是解码新颖活性分子与TTCCs的相互作用模式，为亚型选择性分子的设计与研发提供结构基础（目前在临床研究的活性分子无亚型选择性，甚至在任意两个TTCCs通道中都没有明显的偏向性）。

黄杨属植物（Buxus spp）是中国著名的观赏植物，自古以来为文人墨客所推崇， 被誉为“木中君子”，也有重要药用价值，具代表性的黄杨三萜生物碱（BAs）中的环维黄杨星D（CVB-D）在我国已成为治疗心血管疾病的天然药物（药品名：黄杨宁）。在前期研究中，我们率先发现CVB-D可以通过抑制Ca_v3.2发挥显著的缓解疼痛作用，并对BAs类群继续深入探究。

通过对3种骨架类型的23个BAs的系统研究，我们发现与9,19-cyclo-artane-型Cav3.2活性分子2、3和CVB-D不同， 9(10/19)abeo-artane-型分子9和10分别对Ca_v3.2和Ca_v3.1表现出了9倍和30倍的选择性，远远超过现有已知的抑制剂。同时，分子10对Cav3.2的抑制作用与在临床开展研究的Z944相当，且在一系列异源表达及小鼠背根神经节（DRG）上与疼痛传导相关的离子通道上表现出了突出的选择性，是一类新型的Ca_v3.2拮抗分子。

进一步研究表明Ca_v3.2中Domain III的S6上serine-1543残基是与化合物9和10相互作用的关键氨基酸。值得指出的是serine-1543是Ca_v3.1和Ca_v3.2在Domain III的S6上唯一不同的氨基酸。此外，分子10还表现出了与Z944不同的Ca_v3.2门控调节特性。

结合计算机辅助模拟发现分子10以一个类“人”字型结构，结合在Ca_v3.2的中部空腔，其两端横跨于Domain I和IV和Domain II和III的开窗（fenestration）。Ca_v3.2的serine-1543提供了与分子10相互作用的关键氢键（Ca_v3.1中相应的位置是无法提供氢键的alanine）。通过对比发现，10/Ca_v3.2的相互作用方式与Z944/Ca_v3.2不同，代表了一种新型的小分子/Ca_v3.2结合模式。此外，我们还阐明了9(10/19)abeo-artane-型分子产生高Ca_v3.2选择性的构效关系，并解释了9,19-cyclo-artane-型分子2、3和CVB-D不具备Ca_v3.2选择性的分子基础。

动物实验表明分子10通过选择性抑制Ca_v3.2发挥对三类小鼠模型：醋酸诱发的内脏痛、L-半胱氨酸诱发的躯体痛及坐骨神经结扎诱发的神经痛的缓解作用，且（5 mg/kg）作用与阳性对照Z944（10 mg/kg）和mibefradil（10 mg/kg）相当，是一种缓解疼痛的新型分子。

综上，我们发现了一种结构新颖且对Ca_v3.2的选择性显著高于Ca_v3.1的镇痛分子。阐述了这类分子与Ca_v3.2相互作用的结构基础，为基于结构的创新药物设计与研发夯实了基础。