分享一篇近期发表在JOC上的研究进展，题为：seco-1-Azacubane-2-carboxylic Acid: Derivative Scope and Comparative Biological Evaluation。该工作的通讯作者是来自澳大利亚昆士兰大学的Craig M. Williams。
非天然氨基酸的合成和引入在小分子药物设计和多肽构象调控中扮演着重要的角色。近期，作者团队提出seco-1-azacubane-2-carboxylic acid（缺-1-氮杂立方烷-2-羧酸，简称化合物1）有望成为脯氨酸的非天然类似物，用于多种用途（图1）。例如，前期研究表明，1和脯氨酸的衍生物在羰基-羰基原子距离和二面角等方面具有相似性（JOC, 2023, 88 12867）。但是，1及其衍生物（如多肽）的生物活性仍有待探究，这决定了1最终能否作为一种脯氨酸类似物被广泛应用。图1. N-乙酰-缺-1-氮杂立方烷-2-羧酸甲酯（2）和脯氨酸的构象比较 因此，本文在前期工作的基础上合成了多种1的衍生物并研究了它们的生物活性。 首先，作者通过酸胺缩合等反应合成了enalaprilat（依那普利，血管紧张素转化酶抑制剂）的脯氨酸被替换成1的类似物12（图2），五步总产率5%。 随后，作者研究了1用于多肽固相合成的可行性（图3）。他们首先以90%的产率从23合成了N-Fmoc化氨基酸22。在标准的多肽固相合成条件下，作者筛选了多种缩合剂，最终发现仅有EDC能促进22的酰胺键的形成（可能与位阻有关）。含1四肽21最终以11%的总产率成功得到，而21是endomorphin-2（内吗啡-2，高亲和力μ-阿片受体激动剂，镇痛药）的类似物。 接着，作者研究了12和19抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，发现在1 μM的最大浓度下未表现出抑制活性，但同样未表现出细胞毒性。对于四肽21，作者筛选了它对MOP(μ), KOP(κ)和DOP(δ)阿片受体的结合活性（细胞系HEK-293），发现21对MOP受体表现出活性，但仅为内吗啡-2的十四分之一，对KOP无活性。有趣的是，对DOP，21的活性略高于内吗啡-2。 最后，作者再次讨论了1和脯氨酸在结构上的异同。作者认为，二者一个重要的区别在于脯氨酸是手性的，而1无手性，这很可能导致了1替代脯氨酸后药物分子生物活性的降低或消失。 综上，本工作成功将seco-1-azacubane-2-carboxylic acid特殊骨架结构通过传统酸胺缩合和多肽固相合成等方式引入了多种生物活性分子模板，并初步研究了所得分子的生物活性。DOI: 10.1021/acs.joc.3c02333Link: https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c02333
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