1932年，首次从Lupinus Barbiger S.（Watson）中分离出金雀花碱。生物学研究表明，金雀花碱具有抗心律失常的活性；然而，它更以作为有机合成中的手性配体而闻名，特别是对于对映选择性的锂化反应。该物质具有笼状构象，使得两个氮孤对能够朝内定位，从而能够与多种金属形成η²-配位。近年来，(±)-金雀花碱的两个对映异构体饱受价格波动和供应链不稳定性之苦，这促使了对高效化学合成的研究。至今已经报道了20多种金雀花碱的全合成方法。其中超过一半的方法涉及通过内酰胺化、曼尼希反应或阿普尔反应进行N-烷基化来形成B和C环。1950年，通过创新性的吡啶-喹啉酮的彻底氢化，实现了金雀花碱的最短合成路线。尽管氢化收率较低，但这一方法仅用了两个步骤就从乙酸乙酯的2-(吡啶-2-基)基制得(±)-金雀花碱。2018年，通过酶解（±）-6的拆分，再酯化后得到了99%以上的ee的(+)-6。酯（+）-6与1当量的甲醛缩合，形成不饱和酯（+）-5，经过与酯（-）-6的烯醇酮亲核1,4-加成，生成二酯7。苄基去保护和一锅法内酰胺化，随后进行全还原，总共用了十个步骤制备了(-)-金雀花碱。

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        在此基础上，研究者们在之前报道的金合欢生物碱马尼林型合成的基础上，成功合成了(±)-金雀花碱。具体而言，通过用甲醇选择性淬灭戊二酰氯和吡啶之间的环化反应，得到了一个功能化的喹啉啶核心，随后在克拉姆规模上通过六个附加步骤精细合成了(±)-金雀花碱。这一合成方法利用了吡啶的脱芳香环化反应，以廉价的大宗化学品为原料，为金雀花碱的生产提供了可扩展的途径。此外，这一合成路线还简洁地制备了(±)-鲁皮宁。金雀花碱是一种独特的喹啉啶生物碱，能够与多种金属形成稳定的配合物。20世纪90年代，金雀花碱的配位能力与烷基锂试剂和生成构型稳定的阴离子的特性首次在化学领域得以发展，并至今仍然常被应用于现代全合成中。尽管金雀花碱在金合欢植物中容易提取，但周期性的供应链问题促使研究者们研究合成途径以获取金雀花碱或其替代物。在本文中，报道了从吡啶和戊二酰氯这两种大宗化学品出发，简洁高效地合成(±)-金雀花碱的克拉姆规模方法。

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标题：A Pyridine Dearomatization Approach for the Gram Scale Synthesis of (±)-Sparteine

作者：Pik Hoi Lam, Jeff K. Kerkovius, and Sarah E. Reisman*

链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c03242