Angew. Chem. :钯催化的不对称碳氢键活化构建平面手性对环蕃烷

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平面手性环蕃烷骨架存在于多种具有生物活性的天然产物中,其在药物研发领域同样受到广泛关注。限制芳环的旋转能显著增强其与生物靶标的相互作用,从而增加药物分子的活性。例如,构型稳定的含平面手性结构的药物Lorlatinib(FDA批准的治疗非小细胞肺癌药物)对间变性淋巴瘤激酶的抑制作用比构型不稳定的衍生物高390倍(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 53-60)。

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北京师范大学赵常贵课题组致力于发展构建平面手性环蕃烷的新方法,相关成果近日接连在Acs Catal.Angew. Chem. Int. Ed.上发表(DOI: 10.1021/acscatal.3c03718; DOI: 10.1002/anie.202315603)。在此项工作中,该课题组首次通过钯催化的碳氢键烯基化的策略,实现了对前手性环蕃烷的动态动力学拆分,制备出一系列高对映纯的平面手性对环蕃烷,并系统研究了[11]–[19]环蕃烷的反应性以及立体化学稳定性。

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通过苯环的不对称C–H官能化构建平面手性环蕃的研究较少。2010年,Shibata课题组通过不对称的邻位C–H键锂化及后续亲核加成反应,以良好至优异对映选择性获得了平面手性环蕃烷(Org. Lett. 2010 12 1980–1983)。最近,杨晓瑜课题组报道了CPA催化的对映选择性C–H胺化反应,得到了具有高对映选择性的平面手性环蕃烷(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201064)。


此项工作中,作者首次利用过渡金属催化前手性环蕃烷的不对称C–H键活化反应来构建平面手性环蕃烷。该反应通过动态动力学拆分过程(DKR)进行。通过对照实验证明环蕃烷的手性是由大环平面限制芳环的键旋转引起的,而不是由C–N轴引起的。这项工作为研究平面手性环蕃烷构象稳定性与芳环取代基大小和ansa链长度之间的关系提供了重要见解。

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文信息

Palladium-Catalyzed Enantioselective C−H Olefination to Access Planar-Chiral Cyclophanes by Dynamic Kinetic Resolution

Ziyang Dong,† Jia Li,† Ting Yao, Prof. Dr. Changgui Zhao*

北京师范大学博士研究生董子阳和硕士研究生李佳为文章共同第一作者,赵常贵副教授为通讯作者。


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202315603

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